Giới thiệu
Ung thư gan tế bào gan (HCC) vẫn là thách thức sức khỏe toàn cầu đáng kể, xếp hạng trong số những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Dù có những tiến bộ trong kỹ thuật phẫu thuật và liệu pháp điều trị tại chỗ, sự sống sót dài hạn ở bệnh nhân HCC, đặc biệt là những người có khối u tiên tiến hoặc lớn, vẫn chưa đạt yêu cầu. Liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs), như kháng thể chống lại protein chết chương trình hóa 1 (PD-1) và protein liên kết với lympho T độc hại 4 (CTLA-4), đã cách mạng hóa liệu pháp hệ thống trong HCC tiên tiến, mang lại phản ứng bền vững cho một số nhóm bệnh nhân. Tuy nhiên, vai trò của chúng như liệu pháp tiền phẫu thuật hoặc xung quanh phẫu thuật trong HCC có thể cắt bỏ đang được nghiên cứu tích cực. Trong bối cảnh này, một nghiên cứu gần đây của Lin et al. đã đánh giá hiệu quả dài hạn và dấu sinh học miễn dịch của nivolumab tiền phẫu thuật kết hợp với ipilimumab ở bệnh nhân có HCC có thể cắt bỏ, thúc đẩy hiểu biết về cách liệu pháp miễn dịch kết hợp có thể cải thiện kết quả phẫu thuật và sự sống sót dài hạn.
Nền tảng nghiên cứu
Phương pháp điều trị hiện tại cho HCC nhấn mạnh việc cắt gan hoặc ghép gan cho bệnh ở giai đoạn sớm, nhưng nhiều bệnh nhân xuất hiện khối u không ban đầu phù hợp để phẫu thuật do kích thước, đa tiêu điểm, hoặc chức năng gan. Liệu pháp hệ thống tiền phẫu thuật nhằm giảm kích thước khối u để hỗ trợ cắt bỏ triệt để và/hoặc loại bỏ bệnh di căn vi thể. Mặc dù sorafenib và các chất ức chế kinase khác có lợi ích tiền phẫu thuật hạn chế, ICIs đã chứng minh tỷ lệ đáp ứng khích lệ trong HCC. Sự kết hợp của nivolumab (chống PD-1) và ipilimumab (chống CTLA-4) tận dụng các cơ chế miễn dịch bổ sung, có thể tăng cường hiệu quả chống khối u. Tuy nhiên, dữ liệu về kết quả dài hạn và dấu sinh học dự đoán cho việc sử dụng tiền phẫu thuật của chúng vẫn còn ít. Dấu sinh học như các dấu hiệu interferon-γ và cấu trúc bạch huyết thứ cấp (TLS) có thể giúp xác định người đáp ứng và giải thích cơ chế lợi ích.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu lâm sàng đơn cánh này đã tuyển chọn 43 bệnh nhân được chẩn đoán mắc HCC có thể cắt bỏ (37 nam, 6 nữ; chủ yếu do nguyên nhân virus). Bệnh nhân nhận nivolumab tiêm tĩnh mạch 3 mg/kg cộng với ipilimumab 1 mg/kg mỗi ba tuần. Phản ứng khối u được đánh giá nghiêm ngặt sau hai và bốn chu kỳ điều trị, sử dụng các tiêu chí đánh giá hình ảnh và bệnh lý. Sau liệu pháp tiền phẫu thuật, bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật triệt để hoặc các biện pháp điều trị chuẩn khác theo hướng dẫn lâm sàng. Các mẫu sinh thiết khối u và máu ngoại vi được thu thập trước và sau liệu pháp miễn dịch để thực hiện phân tích gen, biểu hiện gen và hồ sơ tế bào miễn dịch, bao gồm kỹ thuật flow cytometry phổ quang kết hợp với các thuật toán học sâu nâng cao để xác định kiểu tế bào T.
Kết quả chính và kết quả lâm sàng
Trong nhóm được điều trị, 24 bệnh nhân đã tiếp tục phẫu thuật, với phản ứng bệnh lý chính đáng chú ý (được định nghĩa là >90% hoại tử khối u) được quan sát ở 8 bệnh nhân. Đáng chú ý, đường kính khối u trung bình là 8,7 cm, phản ánh một nhóm bệnh nhân có khối u khá lớn. Tại thời điểm theo dõi trung bình bốn năm, tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) được ước tính là 44% (KTC 95%, 28-59%), và tỷ lệ sống còn tổng thể (OS) là 60% (KTC 95%, 42-74%), cho thấy lợi ích dài hạn hứa hẹn cho phương pháp tiền phẫu thuật này.
An toàn là có thể quản lý, phù hợp với các tác dụng phụ miễn dịch liên quan đến ức chế điểm kiểm soát; không có độc tính bất ngờ nào được báo cáo. Quan trọng là, liệu pháp tiền phẫu thuật không cản trở phẫu thuật, hỗ trợ khả thi của nó ở bệnh nhân có khả năng cắt bỏ.
Phân tích dấu sinh học tiết lộ rằng mức độ interferon-γ và dấu hiệu gen TLS trong khối u được cắt bỏ có liên quan đáng kể với đáp ứng khách quan, làm nổi bật vai trò của miễn dịch chống khối u thích ứng. Cơ chế, các mô hình ung thư gan chuột đã xác nhận tầm quan trọng của tế bào B và sự hình thành TLS, vì việc loại bỏ tế bào B đã làm mất hiệu quả chống khối u của liệu pháp chống PD-1 cộng với chống CTLA-4. Phân tích máu ngoại vi cho thấy rằng kiểu hoạt hóa và kiệt sức tế bào T ở cơ sở và sau điều trị có liên quan với kết quả lâm sàng, nhấn mạnh tiềm năng của việc đánh giá miễn dịch dựa trên máu để dự đoán đáp ứng và sống còn.
Các kết quả này tập hợp lại cho thấy sự phát triển TLS do liệu pháp miễn dịch có thể tăng cường phản ứng miễn dịch chống khối u, đại diện cho cả dấu sinh học và tương quan cơ chế của lợi ích lâm sàng.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng tiên phong ủng hộ việc sử dụng liệu pháp kết hợp ICI như liệu pháp tiền phẫu thuật trong HCC lớn hoặc biên giới có thể cắt bỏ. Tỷ lệ đáp ứng bệnh lý đáng kể và dữ liệu sống sót 4 năm khích lệ đánh dấu một sự chuyển đổi mô hình, có thể mở rộng các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân có khối u có nguy cơ cao.
Mặc dù thiết kế đơn cánh và kích thước mẫu vừa phải làm giảm kết luận cuối cùng, sự tích hợp của dấu sinh học phân tử và miễn dịch tăng cường hiểu biết cơ chế và hướng dẫn các tiếp cận chính xác trong tương lai. Vai trò trung tâm của TLS, nổi lên như một đặc điểm của miễn dịch chống khối u hiệu quả, phản ánh kết quả trong các khối u rắn khác và nhấn mạnh tầm quan trọng của sự phối hợp miễn dịch do tế bào B. Việc đánh giá tế bào T trong máu ngoại vi thông qua kỹ thuật flow cytometry tiên tiến và học máy mang lại triển vọng cho việc theo dõi đáp ứng không xâm lấn và phân loại bệnh nhân.
Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng so sánh liệu pháp miễn dịch tiền phẫu thuật cộng với phẫu thuật với phẫu thuật đơn thuần hoặc các liệu pháp hệ thống khác cần thiết để xác nhận những kết quả khích lệ này. Cân nhắc chức năng gan, tình trạng virus, và dị chất HCC sẽ quan trọng để tối ưu hóa các tiếp cận miễn dịch.
Kết luận
Sự kết hợp của nivolumab và ipilimumab như liệu pháp tiền phẫu thuật trong HCC có thể cắt bỏ cho thấy chiến lược khả thi và hứa hẹn, đạt được phản ứng bệnh lý có ý nghĩa và kết quả sống sót dài hạn thuận lợi. Phân tích dấu sinh học xác định tín hiệu interferon-γ và cấu trúc bạch huyết thứ cấp là các tương quan chính của đáp ứng, cung cấp hiểu biết về sinh học miễn dịch nền tảng của lợi ích lâm sàng và hướng dẫn liệu pháp cá nhân. Công việc này đặt nền móng quan trọng cho các thử nghiệm lâm sàng tương lai tích hợp liệu pháp miễn dịch vào quản lý HCC triệt để, nhằm cải thiện tiên lượng của bệnh nhân.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được đăng ký dưới số hiệu ClinicalTrials.gov NCT03510871. Chi tiết về nguồn tài trợ không được chỉ định trong bản công bố chính.
Tài liệu tham khảo
Lin YJ, Ou DL, Su YY, Hsu CL, Hsiao CF, Ko BS, Chen SC, Wang HW, Wang JH, Wu YM, Jeng YM, Lee WC, Chou SC, Chen TW, Chiu CF, Shiuan Lin Jr, Hsieh CH, Lee CC, Shen YS, Cheng AL, Chen LT, Hsu C. Nivolumab plus ipilimumab for potentially resectable hepatocellular carcinoma: long-term efficacy and biomarker exploration. J Hepatol. 2025 Sep 17:S0168-8278(25)02471-7. doi: 10.1016/j.jhep.2025.08.035. Epub ahead of print. PMID: 40972843.