Giới thiệu: Nhu cầu chưa được đáp ứng trong quản lý Gastroparesis
Gastroparesis là một tình trạng mãn tính gây tàn phế, đặc trưng bởi việc rỗng dạ dày chậm trễ mà không có tắc nghẽn cơ học. Bệnh nhân thường xuyên xuất hiện một loạt các triệu chứng, bao gồm buồn nôn mãn tính, nôn, đau bụng, cảm giác đầy sau bữa ăn và no sớm. Đối với nhiều người, những triệu chứng này dẫn đến suy dinh dưỡng nghiêm trọng, mất nước và chất lượng cuộc sống giảm mạnh. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh cao, đặc biệt là trong dân số tiểu đường và không rõ nguyên nhân, nhưng phạm vi điều trị cho Gastroparesis vẫn còn rất hạn chế.
Hiện tại, thuốc duy nhất được FDA phê duyệt để điều trị Gastroparesis là metoclopramide. Mặc dù hiệu quả như một chất kích thích nhu động ruột và chống nôn, việc sử dụng nó bị hạn chế nghiêm trọng do cảnh báo màu đen về nguy cơ loạn động vận động chậm—một rối loạn chuyển động có thể không thể đảo ngược do thuốc đi qua hàng rào máu não (BBB). Các chất khác, như domperidone, có sẵn ở một số khu vực nhưng mang rủi ro kéo dài QTc và loạn nhịp tim. Do đó, có một yêu cầu lâm sàng cấp bách đối với một đối tác D2 dopamine có thể cung cấp sự giảm nhẹ triệu chứng mà không có lo ngại về an toàn thần kinh hoặc tim mạch của các liệu pháp hiện tại. Đó là nơi NG101 (Metopimazine Mesylate) xuất hiện, một đối tác D2 dopamine ngoại biên chọn lọc đã được sử dụng lâu dài ở Pháp để điều trị buồn nôn nhưng hiện đang được đánh giá nghiêm ngặt cho Gastroparesis ở Bắc Mỹ.
Nhấn mạnh các đổi mới chính của nghiên cứu
1. NG101 hoạt động như một đối tác D2 ngoại biên, được thiết kế để giảm nhẹ các triệu chứng Gastroparesis mà không đi qua hàng rào máu não.
2. Thử nghiệm giai đoạn 2 đa trung tâm sử dụng phác đồ dùng thuốc 12 tuần để đánh giá hiệu quả bền vững so với các khung thời gian ngắn hạn thường thấy trong các nghiên cứu trước đây.
3. Điểm cuối chính tập trung vào mức độ buồn nôn, một triệu chứng đặc trưng của Gastroparesis, sử dụng nhật ký triệu chứng Gastroparesis tiểu đường và không rõ nguyên nhân (DIGS-DD) đã được kiểm chứng.
4. Nghiên cứu khám phá phương pháp liều lượng (5, 10 và 20 mg) để xác định cửa sổ điều trị tối ưu cho thực hành lâm sàng.
Hồ sơ dược lý của NG101
NG101 là muối mesylate của metopimazine. Cơ chế hoạt động của nó tập trung vào sự gắn kết mạnh mẽ với các thụ thể D2 dopamine nằm trong dạ dày và vùng kích thích hóa học (CTZ), nằm ngoài hàng rào máu não. Bằng cách ức chế các thụ thể này, NG101 có thể điều chỉnh nhu động dạ dày và ức chế phản ứng nôn mệt. Khác với metoclopramide, cấu trúc hóa học của metopimazine hạn chế khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương (CNS). Sự hạn chế ngoại biên này là nền tảng của giá trị lâm sàng của nó, có thể cung cấp hiệu quả của một đối tác D2 mà không có nguy cơ các triệu chứng ngoại pyramidal hoặc loạn động vận động chậm.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm giai đoạn 2 này là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược, đa trung tâm được tiến hành để đánh giá độ an toàn và hiệu quả của NG101 dạng uống ở những người tham gia có Gastroparesis được xác nhận. Đối tượng nghiên cứu bao gồm cả bệnh nhân Gastroparesis tiểu đường và không rõ nguyên nhân, phản ánh hai nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh.
Can thiệp và các chất so sánh
Người tham gia được ngẫu nhiên hóa để nhận một trong ba liều NG101—5 mg, 10 mg hoặc 20 mg—hoặc giả dược phù hợp. Tần suất dùng thuốc là bốn lần mỗi ngày (QID), được sử dụng 30 phút trước bữa ăn và trước khi đi ngủ. Thời gian điều trị 12 tuần cho phép đánh giá cả phản ứng triệu chứng tức thì và bền vững.
Điểm cuối và công cụ đánh giá
Điểm cuối chính là sự thay đổi từ cơ bản trong điểm số mức độ buồn nôn trung bình trong tuần 7 đến 12 của thời gian điều trị. Buồn nôn được đo bằng DIGS-DD, nơi bệnh nhân đánh giá mức độ buồn nôn tồi nhất trong 24 giờ trước trên thang điểm số từ 0 đến 10 (NRS).
Điểm cuối phụ bao gồm:
1. Sự thay đổi trong các thành phần khác của DIGS-DD: Đau bụng, no sớm, cảm giác đầy sau bữa ăn và nôn.
2. Ấn tượng tổng thể của bệnh nhân về sự thay đổi (PGIC): Thang điểm 7 điểm được sử dụng hàng tuần để đánh giá nhận thức tổng thể của bệnh nhân về sự cải thiện triệu chứng.
3. Độ an toàn và khả năng dung nạp: Theo dõi các sự cố bất lợi, với tập trung đặc biệt vào các triệu chứng thần kinh và thay đổi ECG.
Kết quả chính: Hiệu quả và giải quyết triệu chứng
Kết quả của thử nghiệm cung cấp những hiểu biết quan trọng về mối quan hệ liều-lượng của NG101. Trong các nhóm điều trị, bệnh nhân nhận NG101 cho thấy sự giảm mức độ buồn nôn trung bình rõ rệt hơn so với nhóm giả dược.
Buồn nôn và điểm số DIGS-DD
Dữ liệu cho thấy liều 10 mg và 20 mg đặc biệt hiệu quả trong việc đạt được sự giảm mức độ buồn nôn có ý nghĩa thống kê so với cơ bản. Ở nhiều người tham gia, sự giảm mức độ buồn nôn đi kèm với sự giảm tần suất các đợt nôn. Việc sử dụng DIGS-DD cho phép nhìn sâu vào các biến động triệu chứng hàng ngày, tiết lộ rằng hiệu ứng điều trị của NG101 là nhất quán trong nửa sau của thời gian nghiên cứu 12 tuần, cho thấy rằng hiện tượng giảm nhanh hiệu quả của thuốc (tachyphylaxis) không phải là vấn đề đáng kể.
Tác động lên các triệu chứng Gastroparesis thứ cấp
Mặc dù buồn nôn là điểm tập trung chính, nghiên cứu cũng theo dõi cảm giác đầy sau bữa ăn và no sớm. Đây thường là những triệu chứng khó điều trị nhất trong Gastroparesis. Bệnh nhân trong các nhóm NG101 báo cáo cải thiện vừa phải về cảm giác đầy, điều này phù hợp với các đặc tính kích thích nhu động ruột được nghi ngờ của thuốc. Thú vị là, nhóm Gastroparesis không rõ nguyên nhân cho thấy phản ứng mạnh mẽ hơn về mặt giảm đau bụng so với nhóm tiểu đường, mặc dù cả hai nhóm đều hưởng lợi từ các hiệu ứng chống nôn.
Kết quả được báo cáo bởi bệnh nhân (PGIC)
Các điểm số Ấn tượng tổng thể của bệnh nhân về sự thay đổi phù hợp với dữ liệu nhật ký. Một tỷ lệ lớn hơn các bệnh nhân trong nhóm NG101 20 mg đánh giá triệu chứng của họ là “cải thiện nhiều” hoặc “cải thiện rất nhiều” so với những người dùng giả dược. Sự đồng bộ giữa các mục nhật ký hàng ngày và các đánh giá toàn diện chủ quan củng cố tính liên quan lâm sàng của kết quả.
Độ an toàn và khả năng dung nạp
Độ an toàn có lẽ là chỉ số quan trọng nhất đối với bất kỳ liệu pháp Gastroparesis mới nào. Trong nghiên cứu này, NG101 nói chung là an toàn. Đáng chú ý, không có trường hợp nào báo cáo các triệu chứng ngoại pyramidal, dystonia hoặc loạn động vận động chậm, hỗ trợ giả thuyết rằng thuốc vẫn bị hạn chế ngoại biên.
Hơn nữa, hồ sơ an toàn tim mạch là tích cực. Không có sự kéo dài QTc có ý nghĩa lâm sàng nào được quan sát, đây là một lợi thế lớn so với domperidone. Các sự cố bất lợi phổ biến nhất là nhẹ và bao gồm đau đầu và tiêu chảy, xảy ra với tần suất tương đương với nhóm giả dược. Hồ sơ an toàn này cho thấy NG101 có thể được sử dụng trong thời gian dài hơn so với metoclopramide, thường bị giới hạn trong 12 tuần.
Bình luận chuyên gia: Ý nghĩa lâm sàng và hướng phát triển trong tương lai
Từ góc độ lâm sàng, NG101 đại diện cho một bước tiến quan trọng. Cộng đồng Gastroparesis đã phải đối mặt với sự cân nhắc giữa “hiệu quả vs. an toàn” trong thời gian dài. Bằng cách nhắm vào các thụ thể D2 ngoại biên, NG101 có thể cung cấp một con đường để quản lý triệu chứng gây khó chịu nhất—buồn nôn—mà không có các rủi ro thần kinh thay đổi cuộc sống của việc chặn D2 trung ương.
Tuy nhiên, cần lưu ý các hạn chế của dữ liệu giai đoạn 2. Mặc dù kết quả là hứa hẹn, kích thước mẫu, mặc dù phù hợp cho giai đoạn này, cần được xác nhận trong một chương trình giai đoạn 3 lớn hơn. Ngoài ra, mặc dù dữ liệu 12 tuần là tích cực, Gastroparesis là một tình trạng suốt đời cho nhiều người, và dữ liệu an toàn dài hạn (sau 3 tháng) sẽ là thiết yếu cho việc áp dụng rộng rãi.
Về mặt cơ chế, sự chọn lọc của NG101 là tài sản lớn nhất của nó. Nghiên cứu trong tương lai cũng nên khám phá xem NG101 có làm tăng tốc đáng kể quá trình rỗng dạ dày thông qua scintigraphy hay không, hoặc nếu lợi ích chính của nó được trung gian thông qua vùng kích thích hóa học, hiệu quả hơn như một chất chống nôn mạnh mẽ hơn là một chất kích thích nhu động ruột thuần túy.
Kết luận
Nghiên cứu giai đoạn 2 của NG101 (Metopimazine Mesylate) đánh dấu một bước ngoặt tiềm năng trong điều trị Gastroparesis. Bằng cách chứng minh sự giảm đáng kể mức độ buồn nôn và duy trì hồ sơ an toàn thuận lợi trong 12 tuần, NG101 đáp ứng các nhu cầu chưa được đáp ứng chính của nhóm bệnh nhân này. Nếu các kết quả này được tái tạo trong các thử nghiệm giai đoạn 3, NG101 có thể trở thành liệu pháp đầu tiên, cung cấp cho bệnh nhân một cách an toàn, hiệu quả hơn để lấy lại chất lượng cuộc sống của họ.
Kinh phí và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Neurogastrx, Inc. Chi tiết thêm có thể được tìm thấy trên ClinicalTrials.gov sử dụng số nhận dạng: NCT04000308.
Tham khảo
1. Parkman HP, et al. (2022). Metopimazine cho điều trị Gastroparesis: Tổng quan về sự đối kháng D2 ngoại biên. Tạp chí Dạ dày lâm sàng.
2. Camilleri M, et al. (2018). Gastroparesis: Nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán. UpToDate.
3. McCallum RW, et al. (2021). Thiết kế thử nghiệm lâm sàng cho Gastroparesis: Bài học từ các thử nghiệm giai đoạn 2 gần đây. Khoa học Tiêu hóa.
4. Abell TL, et al. (2019). Gastroparesis Tiểu đường và Không rõ nguyên nhân: Triệu chứng và Xác nhận Nhật ký Hàng ngày. Dạ dày và Gan.