Đánh dấu một bước tiến mới: Ca ghép gan từ heo được chỉnh sửa gen đầu tiên vào người

Tổng quan

• Ca ghép gan phụ từ heo được chỉnh sửa gen đầu tiên trên thế giới đã thành công trong một người sống trong 171 ngày.
• Gan heo đã được chỉnh sửa 10 gen thể hiện hoạt động chuyển hóa chức năng và điều chỉnh đông máu mà không có sự đào thải siêu cấp.
• Bệnh huyết khối vi mạch liên quan đến ghép dị chủng (xTMA) được xác định là một biến chứng phẫu thuật chính, được quản lý bằng eculizumab và trao đổi huyết tương.
• Những thông tin quan trọng về thách thức miễn dịch và đông máu từ trường hợp tiên phong này mở đường cho các ca ghép gan dị chủng lâm sàng trong tương lai.

Nền tảng nghiên cứu

Ghép tạng vẫn là phương pháp điều trị cuối cùng cho bệnh gan giai đoạn cuối và một số ung thư gan; tuy nhiên, thiếu hụt tạng hiến tặng nghiêm trọng hạn chế khả năng tiếp cận kịp thời, thường dẫn đến tỷ lệ tử vong cao. Mặc dù ghép dị chủng từ heo đã được chỉnh sửa gen chủ yếu thu hút sự chú ý trong lĩnh vực tim và thận, nhưng ghép gan từ heo chưa được thực hiện lâm sàng cho đến nay. Môi trường miễn dịch phức tạp và đặc điểm đông máu độc đáo của gan đặt ra những rào cản đáng kể cho việc ghép dị chủng, đòi hỏi các sửa đổi gen tiên tiến và quản lý chu kỳ phẫu thuật cẩn thận. Báo cáo này ghi lại lần đầu tiên trên thế giới thực hiện ghép gan phụ từ heo được chỉnh sửa gen trong một người sống, giải quyết nhu cầu cấp bách về liệu pháp cầu nối cho bệnh nhân ung thư tế bào gan không phù hợp để cắt bỏ hoặc ghép tạng ngay lập tức.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này bao gồm một trường hợp của một bệnh nhân trải qua ghép gan phụ sử dụng gan heo đã được chỉnh sửa gen chứa 10 chỉnh sửa gen mục tiêu. Những chỉnh sửa này bao gồm việc loại bỏ các gen xenoantigen của heo gây ra đào thải siêu cấp và đưa vào bảy gen người cải thiện tính tương thích miễn dịch và đông máu. Bệnh nhân nhận là một người mắc ung thư tế bào gan lớn nằm ở thùy gan phải, ban đầu không đủ điều kiện để cắt bỏ triệt để hoặc ghép gan người ngay lập tức.

Sau phẫu thuật, bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ với các đánh giá liên tục về chức năng gan, chỉ số chuyển hóa và các tham số đông máu. Điểm kết thúc chính là khả năng tồn tại và chức năng của gan ghép phụ mà không có đào thải miễn dịch hoặc biến chứng đe dọa tính mạng. Điểm kết thúc phụ bao gồm quản lý các rối loạn đông máu và sự sống sót lâu dài.

Kết quả chính

Gan heo ghép phụ hoạt động hiệu quả, được chứng minh bằng hoạt động chuyển hóa, sản xuất mật và điều chỉnh một phần các rối loạn đông máu, ổn định tình trạng của bệnh nhân trong 31 ngày đầu tiên mà không có dấu hiệu đào thải siêu cấp hoặc cấp tính, nhiễm trùng hoặc biến cố nghiêm trọng. Chức năng gan và thận duy trì ổn định trong khoảng thời gian này, nhấn mạnh khả năng tương thích sinh lý và khả năng dung nạp miễn dịch đạt được nhờ chỉnh sửa gen rộng rãi.

Rối loạn đông máu sớm sau phẫu thuật, được chỉ ra bởi mức D-dimer và các sản phẩm phân hủy fibrin tăng cao, đã được quản lý hiệu quả bằng điều trị chống đông, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kiểm soát đông máu chủ động do vai trò quan trọng của gan trong cầm máu. Tuy nhiên, các biến chứng liên quan đến huyết khối xuất hiện vào ngày 38 sau phẫu thuật, đòi hỏi phải loại bỏ gan ghép phụ do bệnh huyết khối vi mạch liên quan đến ghép dị chủng (xTMA), được đặc trưng bởi tổn thương nội mô, huyết khối vi mạch và thiếu máu tan máu.

Điều trị sau đó bằng ức chế bổ thể qua eculizumab và trao đổi huyết tương đã thành công trong việc giải quyết xTMA, nhấn mạnh tiềm năng của các chiến lược điều trị miễn dịch để quản lý biến chứng ghép dị chủng. Mặc dù thành công ban đầu, chảy máu tiêu hóa trên tái phát, cuối cùng dẫn đến cái chết của bệnh nhân vào ngày 171 sau phẫu thuật. Nguyên nhân này làm nổi bật những thách thức đang diễn ra về tính toàn vẹn mạch máu và nguy cơ chảy máu trong bối cảnh ghép dị chủng.

Bình luận chuyên gia

Sử dụng gan heo được chỉnh sửa 10 gen như một ghép phụ trong một bệnh nhân sống tiết lộ cả những cơ hội đầy hứa hẹn và những thách thức đáng kể trong lĩnh vực ghép gan dị chủng lâm sàng. Các chỉnh sửa gen được sử dụng—nhắm vào xenoantigen và đưa vào các gen người liên quan đến điều hòa miễn dịch và các con đường đông máu—đại diện cho một cách tiếp cận sinh học tổng hợp tinh vi thiết yếu để vượt qua đào thải và mất chức năng của ghép dị chủng.

Việc quan sát xTMA ở một bệnh nhân sống đặc biệt đáng chú ý vì nó xác định một biến chứng chưa được nhận biết đầy đủ có ý nghĩa lâm sàng đáng kể. Sự đảo ngược thành công của tình trạng này bằng cách ức chế bổ thể và trao đổi huyết tương cung cấp một thông tin cơ chế quan trọng và hướng điều trị cho các trường hợp trong tương lai.

Tuy nhiên, kết quả tử vong do chảy máu tiêu hóa trên tái phát nhấn mạnh nhu cầu cần các chiến lược nâng cao để quản lý các rối loạn cầm máu và sự giòn mạch máu sau ghép dị chủng. Hạn chế của nghiên cứu này bao gồm việc thiếu dữ liệu chức năng ghép và sự sống sót dài hạn từ một nhóm lớn hơn, yêu cầu giải thích cẩn thận và khẳng định sự cần thiết của các thử nghiệm có kiểm soát.

Kết luận

Trường hợp lâm sàng này đánh dấu khả thi của việc ghép gan phụ từ heo được chỉnh sửa gen vào người như một liệu pháp cầu nối cho bệnh nhân mắc bệnh gan ác tính. Kết quả cho thấy tiềm năng hỗ trợ chức năng chuyển hóa và đông máu từ các ghép dị chủng được thiết kế cho khả năng tương thích miễn dịch. Tuy nhiên, bệnh huyết khối vi mạch liên quan đến ghép dị chủng vẫn là một rào cản quan trọng đối với thành công bền vững, đòi hỏi nghiên cứu thêm để tối ưu hóa ức chế miễn dịch, thiết kế ghép và quản lý chu kỳ phẫu thuật.

Hướng nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc mở rộng các nền tảng chỉnh sửa gen để giảm thiểu thêm các biến chứng miễn dịch và đông máu, và các thử nghiệm lâm sàng nghiêm ngặt để đánh giá độ an toàn và hiệu quả. Nỗ lực tiên phong này đánh dấu một cột mốc quan trọng trong y học ghép tạng và sinh học tổng hợp, mang lại hy vọng giải quyết tình trạng thiếu hụt tạng nghiêm trọng và cải thiện kết quả trong bệnh gan và ung thư.

Quỹ tài trợ và thử nghiệm lâm sàng

Chi tiết về nguồn tài trợ và đăng ký trên clinicaltrial.gov không được cung cấp trong bài tham khảo.

Tham khảo

Zhang W, Xu Q, Xu K, Jiang R, Wang S, Zheng M, Liu N, Jiao D, Wang Z, Ge J, Lu X, Li G, Huang F, Liu L, Yin Y, Liu Y, Guo J, Liu K, Wei HJ, Sun B. Genetically engineered pig-to-human liver xenotransplantation. J Hepatol. 2025 Dec 1:S0168-8278(25)02497-3. doi: 10.1016/j.jhep.2025.08.044. Epub ahead of print. PMID: 41076089.