Giới thiệu và Bối cảnh
Sinh hóa học tái phát (BCR) — sự tăng nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) sau điều trị triệt để tại chỗ (phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt triệt để và/hoặc xạ trị) — đã lâu là một thách thức lâm sàng vì sự thay đổi của PSA thường đi trước bệnh lý có thể nhìn thấy trên hình ảnh thông thường. Trong thập kỷ qua, hình ảnh cộng hưởng từ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSMA PET) đã tăng đáng kể độ nhạy trong việc phát hiện bệnh tái phát ở mức nhỏ. Sự thay đổi này phơi bày một nhóm bệnh nhân chưa từng thấy, chỉ có bệnh tái phát trên hình ảnh, và đặt ra câu hỏi về cách thiết kế các thử nghiệm lâm sàng nghiêm ngặt cho trạng thái ngày càng phổ biến và đa dạng này.
Ngày 13 tháng 11 năm 2024, Viện Ung thư Quốc gia đã tổ chức một nhóm làm việc (NCI BCR WG) gồm các bác sĩ lâm sàng, nhà thiết kế thử nghiệm, chuyên gia hình ảnh và đại diện bệnh nhân để đưa ra các khuyến nghị thực tế về thiết kế thử nghiệm lâm sàng trong ung thư tuyến tiền liệt sinh hóa học tái phát. Kết quả đồng thuận được công bố trên JCO vào cuối năm 2025 (Einstein et al., J Clin Oncol. 2025 Dec;43(34):3672-3683) cung cấp các định nghĩa, tiêu chuẩn dữ liệu cơ bản, hướng dẫn hình ảnh và đủ điều kiện, và các kết điểm đề xuất phù hợp với không gian bệnh lý riêng biệt này.
Tại sao đồng thuận này quan trọng ngay bây giờ
– Sự chấp nhận rộng rãi của PSMA PET (đã chứng minh thay đổi giai đoạn và quản lý trong dữ liệu ngẫu nhiên như thử nghiệm proPSMA) đã tạo ra một nhóm bệnh nhân có bệnh chỉ nhìn thấy trên hình ảnh nâng cao (PSMA PET) nhưng âm tính trên hình ảnh thông thường. – Hầu hết các thử nghiệm giai đoạn III ung thư tuyến tiền liệt trước đây tập trung vào bệnh di căn được xác định bằng hình ảnh thông thường. Áp dụng các thiết kế đó cho dân số mới này có nguy cơ phân loại sai, kết điểm không phù hợp và quá hoặc thiếu điều trị. – Nhà thiết kế thử nghiệm cần ngôn ngữ chuẩn, các yếu tố dữ liệu cơ bản, và các kết điểm thực tế, hướng đến bệnh nhân để thiết kế các nghiên cứu thông tin cho thực hành và chính sách.
Các bối cảnh bên ngoài quan trọng (các tài liệu tham khảo chọn lọc)
– Hofman MS et al., thử nghiệm proPSMA (Lancet 2020) đã chứng minh sự vượt trội của PSMA PET so với hình ảnh thông thường trong việc xác định giai đoạn tái phát ung thư tuyến tiền liệt. – Các thử nghiệm PROSPER và SPARTAN (NEJM 2018) đã thiết lập sự sống sót không di căn (MFS) là một kết điểm có ý nghĩa trong ung thư tuyến tiền liệt không di căn, tiền lệ cho việc lựa chọn kết điểm. – Các hướng dẫn hiện đại (NCCN, EAU) ngày càng tích hợp PSMA PET cho việc xác định giai đoạn và đánh giá tái phát.
Những Điểm Mạnh của Hướng dẫn Mới
Các khuyến nghị và chủ đề chính từ NCI BCR WG
– Ngôn ngữ mới: Định nghĩa thực thể PSMA+BCR riêng biệt để mô tả bệnh nhân có tái phát sinh hóa học mà bệnh chỉ phát hiện được bằng PSMA PET và không bằng hình ảnh thông thường. Điều này làm rõ các nhóm thử nghiệm và tránh nhầm lẫn với ung thư di căn nhạy cảm với hormon truyền thống. – Phân loại rủi ro: Định nghĩa BCR nguy cơ cao là thời gian gấp đôi PSA (PSA-DT) ≤6 tháng bất kể tình trạng PET. Chỉ số duy nhất, khách quan này xác định bệnh nhân có nguy cơ tiến triển cao trong thời gian ngắn. – Dữ liệu và hình ảnh cơ bản: Đề xuất một bộ dữ liệu tối thiểu và tiêu chuẩn hình ảnh để đảm bảo sự nhất quán giữa các thử nghiệm (chi tiết dưới đây). – Thiết kế nhóm đối chứng: Không bắt buộc phải có điều trị toàn thân hoặc điều trị hướng đến di căn (MDT) trong nhóm đối chứng; quan sát vẫn là một so sánh hợp lệ khi thích hợp. – Sáng tạo kết điểm: Khuyến khích lựa chọn kết điểm có ý nghĩa với bệnh nhân và khả thi của thử nghiệm, bao gồm tiến triển hình ảnh theo hình ảnh thông thường, thời gian đến di căn theo hình ảnh thông thường, thời gian đến điều trị toàn thân, sự sống sót không tiến triển được điều chỉnh cho các thử nghiệm BCR, và các kết quả do bệnh nhân báo cáo. – Nhấn mạnh việc giảm cường độ: Vì nhiều bệnh nhân BCR có bệnh tiến triển tương đối chậm, nhóm làm việc ủng hộ các thử nghiệm kiểm tra các chiến lược giảm cường độ để giảm độc tính mà không làm compromit kết quả.
Các điểm chính cho các bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu
– Sử dụng PSMA+BCR để gắn nhãn các nhóm thử nghiệm và phân loại đăng ký và phân tích. – Đăng ký các bệnh nhân BCR nguy cơ cao (PSA-DT ≤6 tháng) khi các thử nghiệm nhằm phát hiện các sự kiện tiến triển sớm; bao gồm các nhóm PSMA+BCR rộng hơn cho các nghiên cứu thăm dò hoặc giảm cường độ. – Chuẩn hóa hình ảnh và dữ liệu cơ bản để cho phép tổng hợp và so sánh giữa các thử nghiệm. – Ưu tiên các kết điểm hướng đến bệnh nhân và tích hợp các công cụ QoL đã được xác nhận.
Các Khuyến nghị và Thay đổi Chính
Có gì mới so với thực hành và suy nghĩ hướng dẫn trước đây
– Ngôn ngữ rõ ràng: Các hướng dẫn trước đây đề cập đến “PSA tái phát” hoặc “tái phát sinh hóa học” nhưng không chính thức hóa các tiểu loại dựa trên PSMA. PSMA+BCR của NCI WG là một sáng kiến rõ ràng làm phù hợp thiết kế thử nghiệm với hình ảnh hiện đại. – Chuyển từ các kết điểm dựa trên hình ảnh thông thường: Trong lịch sử, các thử nghiệm sử dụng di căn hoặc tử vong được xác định bằng hình ảnh thông thường; nhóm làm việc đề xuất các kết điểm nhận biết độ nhạy của PSMA PET trong khi tập trung vào các kết quả vẫn có ý nghĩa lâm sàng (ví dụ, di căn trên hình ảnh thông thường). – Đơn giản hóa định nghĩa nguy cơ cao: Nhiều nghiên cứu trước đây sử dụng các ngưỡng PSA-DT khác nhau (ví dụ, ≤3, ≤6, ≤9 tháng). Nhóm làm việc đề xuất PSA-DT ≤6 tháng là định nghĩa làm việc cho BCR nguy cơ cao để làm giàu các thử nghiệm. – Linh hoạt trong nhóm đối chứng: Nhóm làm việc rõ ràng làm sạch các nhóm đối chứng của thử nghiệm, lưu ý rằng điều trị toàn thân ngay lập tức hoặc MDT không nên được yêu cầu, cho phép các thử nghiệm thực tế với các nhóm quan sát và kết quả có thể áp dụng rộng rãi hơn.
Bằng chứng thúc đẩy các cập nhật
– Độ nhạy và tác động của PSMA PET trong việc tái xác định giai đoạn (proPSMA) và các thay đổi quản lý tiếp theo đã thúc đẩy nhu cầu về ngôn ngữ rõ ràng và các kết điểm thử nghiệm mới. – Dữ liệu lịch sử tự nhiên liên kết PSA-DT ngắn với tỷ lệ tiến triển và di căn cao hơn hỗ trợ việc sử dụng PSA-DT ≤6 tháng để làm giàu các thử nghiệm cho các tỷ lệ sự kiện khiến việc đánh giá giai đoạn II/III khả thi.
Các Khuyến nghị Theo Chủ Đề
Dưới đây là các khuyến nghị theo chủ đề của nhóm làm việc được tóm tắt cho các nhà thiết kế thử nghiệm và bác sĩ lâm sàng. Khi có thể, nhóm làm việc đã định hình hướng dẫn là “đề xuất” hoặc “khuyến nghị” phản ánh sức mạnh đồng thuận.
1) Ngôn ngữ
– Từ ngữ đề xuất: PSMA+BCR = Tái phát sinh hóa học với bệnh phát hiện được bằng PSMA PET nhưng âm tính trên hình ảnh thông thường (CT và chụp xương technetium hoặc hình ảnh cắt lớp tiêu chuẩn). – Mục đích: Tách biệt những bệnh nhân này khỏi (a) BCR với hình ảnh PSMA âm tính, (b) BCR với di căn trên hình ảnh thông thường, và (c) ung thư di căn nhạy cảm với hormon.
2) Đủ điều kiện và phân loại rủi ro
– BCR nguy cơ cao: Thời gian gấp đôi PSA (PSA-DT) ≤6 tháng (đề xuất cho các thử nghiệm tìm kiếm tích lũy nhanh các sự kiện lâm sàng). – Các yếu tố phân loại khác để ghi lại: Mức PSA tuyệt đối, nhóm cấp độ Gleason/ISUP tại chẩn đoán, giai đoạn ban đầu, các liệu pháp trước đó bao gồm xạ trị cứu chữa, phơi nhiễm và thời gian ADT, thời gian từ điều trị triệt để đến tái phát. – Bao gồm các vị trí dương tính với PSMA PET: Xác định liệu các tổn thương hạch hoặc oligometastatic được phát hiện bởi PSMA có được phép hay không và cách xử lý MDT trong các nhóm nghiên cứu.
3) Thu thập dữ liệu cơ bản (bộ dữ liệu tối thiểu đề xuất)
– Thông tin nhân khẩu: tuổi, tình trạng hoạt động, bệnh lý kèm theo. – Lịch sử bệnh ung thư: ngày điều trị chính, giai đoạn bệnh lý, cấp độ Gleason/ISUP, tình trạng rìa, PSA nadir. – Động lực học PSA: PSA tại thời điểm đăng ký và phương pháp tính toán PSA-DT (ưu tiên sử dụng các máy tính đã được xác nhận và ≥3 giá trị PSA). – Liệu pháp toàn thân trước đó: các lần phơi nhiễm ADT trước đó và thời gian. – Hình ảnh: ngày và loại PSMA PET (chất đánh dấu và chi tiết máy quét), ngày và kết quả của hình ảnh thông thường (CT ngực/đường tiêu hóa/bụng dưới ± chụp xương), bất kỳ PET nào trước đó. – Can thiệp cứu chữa tại chỗ trước đó: xạ trị cứu chữa, nạo hạch, hoặc điều trị tiêu điểm.
4) Cân nhắc về hình ảnh
– Đồng nhất PSMA PET: Ghi chất đánh dấu (68Ga-PSMA-11 vs 18F-DCFPyL/PYL), liều lượng tiêm, thời gian, loại máy quét, và báo cáo chuẩn (ví dụ, PROMISE/miTNM). – Kết điểm hình ảnh thông thường: Nhóm làm việc nhấn mạnh việc duy trì hình ảnh thông thường (CT và chụp xương) như một phương tiện xác định kết điểm cho di căn vì các quyết định quản lý và thực hành thường dựa trên hình ảnh tiêu chuẩn. – Đánh giá trung tâm: Khuyến khích đánh giá hình ảnh trung tâm cho các thử nghiệm then chốt để đảm bảo sự nhất quán.
5) Can thiệp và nhóm đối chứng
– MDT và liệu pháp toàn thân: Nhóm làm việc không bắt buộc MDT (SBRT/ phẫu thuật) hoặc liệu pháp toàn thân trong nhóm đối chứng; những điều này có thể được sử dụng theo giao thức hoặc được phép theo quyết định của nhà nghiên cứu nhưng phải được định nghĩa trước và theo dõi. – Ví dụ về thử nghiệm: Các thử nghiệm ngẫu nhiên có thể so sánh MDT ± ADT ngắn hạn với quan sát, hoặc liệu pháp toàn thân sớm với liệu pháp hoãn, tùy thuộc vào câu hỏi thử nghiệm và nhóm rủi ro.
6) Kết điểm và theo dõi
Nhóm làm việc đề xuất một thứ bậc các kết điểm, nhấn mạnh sự liên quan lâm sàng và khả thi:
– Kết điểm chính đề xuất cho các loại thử nghiệm khác nhau:
– Thử nghiệm kiểm soát bệnh/hoãn liệu pháp toàn thân: Thời gian đến di căn theo hình ảnh thông thường (sự sống sót không di căn theo hình ảnh chuẩn) hoặc thời gian khởi đầu liệu pháp toàn thân.
– Thử nghiệm kiểm tra MDT vs quan sát: Sự sống sót không tiến triển được điều chỉnh cho BCR (kết hợp tiến triển PSA, tiến triển hình ảnh theo hình ảnh thông thường, và khởi đầu liệu pháp toàn thân), hoặc thời gian đến di căn theo hình ảnh thông thường.
– Thử nghiệm kiểm tra liệu pháp toàn thân: Các tiêu chí thông thường như sự sống sót không tiến triển theo hình ảnh thông thường nếu di căn là một sự kiện gần xảy ra; ngược lại, các kết điểm tổng hợp bao gồm tiến triển dựa trên PSA với các biện pháp triệu chứng và QoL.
– Kết điểm phụ: Phản ứng PSA, thay đổi PSA-DT, phản ứng PSMA PET (thăm dò), chất lượng cuộc sống (QoL) được đo bằng các công cụ đã được xác nhận (EPIC-26, FACT-P), sự sống sót không ADT, độc tính, và sự sống sót tổng thể khi khả thi.
– Lý do: Nhóm làm việc đề xuất neo các kết điểm chính vào hình ảnh thông thường để duy trì sự liên quan lâm sàng và khả năng so sánh quản lý, ngay cả khi thu thập dữ liệu PSMA PET như kết điểm thăm dò hoặc hỗ trợ.
7) Chất lượng cuộc sống và các kết điểm do bệnh nhân báo cáo (PROs)
– Sử dụng các công cụ đã được xác nhận: EPIC-26 cho các lĩnh vực cụ thể về bệnh (tiểu, ruột, tình dục, hormon), FACT-P cho QoL cụ thể về ung thư, và PROMIS hoặc EQ-5D cho sức khỏe tổng thể. – Thu thập các triệu chứng liên quan đến ADT một cách chủ động và tích hợp PROs như kết điểm chính hoặc kết điểm phụ chính khi sự cân nhắc độc tính là trung tâm của câu hỏi.
8) Dân số đặc biệt
– Liệu pháp cứu chữa trước đó: Các thử nghiệm nên quy định trước các liệu pháp cứu chữa trước đó được phép và phân loại dựa trên các biến này (ví dụ, xạ trị cứu chữa trước đó). – Bệnh nhân có PSA-DT rất thấp hoặc tái phát sinh hóa học ngay sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt có thể cần các nhóm thử nghiệm riêng biệt hoặc loại trừ tùy thuộc vào liệu pháp được kiểm tra.
Bình luận và Hiểu Biết của Chuyên Gia
Các ý kiến đồng thuận và tranh cãi
– Đồng thuận: PSMA PET định nghĩa lại cảnh quan và yêu cầu suy nghĩ lại thiết kế thử nghiệm; PSA-DT ≤6 tháng là tiêu chí làm giàu nguy cơ cao thực tế; di căn dựa trên hình ảnh thông thường vẫn là một kết điểm có ý nghĩa và thực tế. – Các khu vực tranh cãi: Cách cân nhắc các kết quả PSMA PET trong các kết điểm chính (có nên đếm tiến triển PSMA PET như một kết điểm chính?) Nhóm làm việc ưu tiên sử dụng PSMA PET chủ yếu như một yếu tố phân loại và kết điểm thăm dò thay vì kết điểm quản lý chính tại thời điểm này. – Vai trò của MDT: Mặc dù MDT (ví dụ, xạ trị định hướng theo PET) cho thấy hứa hẹn trong các thử nghiệm giai đoạn II, nhóm làm việc chưa đề xuất hoặc khuyến nghị đồng đều MDT như tiêu chuẩn, khuyến khích đánh giá ngẫu nhiên. – Giảm cường độ vs tăng cường: Nhóm làm việc mạnh mẽ ủng hộ các thử nghiệm kiểm tra giảm cường độ (ví dụ, quan sát vs can thiệp sớm) trong các bệnh nhân PSMA+BCR nguy cơ thấp được lựa chọn phù hợp để tránh độc tính không cần thiết.
Các quan điểm đại diện của chuyên gia (được diễn đạt lại)
– Chuyên gia hình ảnh: Đồng nhất các giao thức PET và báo cáo (PROMISE/miTNM) là thiết yếu cho việc so sánh giữa các thử nghiệm. – Nhà thiết kế thử nghiệm lâm sàng: Neo các kết điểm chính vào hình ảnh thông thường giữ cho kết quả có thể hiểu được bởi các nhà quản lý và bác sĩ lâm sàng trong khi kết quả PSMA PET có thể được phân tích theo thứ bậc. – Đại diện bệnh nhân: Bảo tồn chất lượng cuộc sống như một kết điểm trung tâm; nhiều bệnh nhân BCR ưu tiên hoãn ADT và các tác dụng phụ của nó.
Sự Ảnh Hưởng Thực Tế
Cách các khuyến nghị này sẽ thay đổi thực hành và thiết kế thử nghiệm
– Các nhà thiết kế thử nghiệm BCR nên áp dụng ngôn ngữ PSMA+BCR, thu thập bộ dữ liệu cơ bản được đề xuất, và quy định trước cách các kết quả PSMA sẽ được sử dụng trong việc ngẫu nhiên hóa và phân tích. – Thiết kế quản lý: Bằng cách đề xuất các kết điểm chính dựa trên hình ảnh thông thường với dữ liệu PSMA PET như kết điểm thăm dò, nhóm làm việc cung cấp một con đường để có kết quả vừa có ý nghĩa lâm sàng vừa có thể sử dụng cho quản lý. – Chăm sóc lâm sàng: Sự nhấn mạnh của nhóm làm việc về việc giảm cường độ có thể khuyến khích các bác sĩ xem xét quan sát hoặc các can thiệp giới hạn cho các bệnh nhân PSMA+BCR được chọn trong các thử nghiệm thay vì điều trị toàn thân phản xạ.
Kịch bản: Áp dụng hướng dẫn
John Carter, 68 tuổi, đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt triệt để 5 năm trước (Gleason 4+3, pT3a). Hiện tại, PSA của anh tăng lên 1.2 ng/mL với ba PSA liên tiếp cho thấy PSA-DT là 4 tháng. Một quét PSMA PET cho thấy một điểm tiêu cự 1.2 cm ở hạch chậu; CT và chụp xương âm tính. Theo hướng dẫn của NCI WG, John đáp ứng các tiêu chí cho PSMA+BCR và được coi là nguy cơ cao (PSA-DT ≤6 tháng). Anh ta đủ điều kiện cho các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh xạ trị định hướng SBRT đến nút PET dương tính với quan sát, với kết điểm chính là thời gian đến di căn theo hình ảnh thông thường và kết điểm chính hoặc phụ quan trọng (EPIC-26) để đo chức năng tình dục và tiểu và sự sống sót không ADT.
Cần Nghiên Cứu Tiếp Theo và Kết Luận
Các câu hỏi nghiên cứu ưu tiên được nhóm làm việc nổi bật
– Liệu MDT hướng đến PSMA PET có thể hoãn di căn theo hình ảnh thông thường hoặc nhu cầu điều trị toàn thân, và điều này có cải thiện QoL hoặc sự sống sót không? – Ý nghĩa tiên lượng của các mẫu hấp thụ chất đánh dấu PET khác nhau và gánh nặng tổn thương trong PSMA+BCR là gì? – Những bệnh nhân nào có thể an toàn giảm cường độ mà không làm compromit kết quả dài hạn? – Các kết điểm dựa trên PSMA PET nên được xác nhận và chuẩn hóa như thế nào cho việc sử dụng quản lý?
Kết luận
Nhóm Làm Việc BCR của NCI cung cấp một khung làm việc quan trọng và thực tế cho các thử nghiệm lâm sàng trong ung thư tuyến tiền liệt sinh hóa học tái phát trong thời đại PSMA PET. Bằng cách định nghĩa PSMA+BCR, đề xuất PSA-DT ≤6 tháng là tiêu chí nguy cơ cao, và ưu tiên các kết điểm chính dựa trên hình ảnh thông thường trong khi thu thập dữ liệu PSMA PET như kết điểm thăm dò, nhóm làm việc nhằm mục đích làm cho các thử nghiệm vừa có ý nghĩa lâm sàng vừa khả thi. Quan trọng không kém là lời kêu gọi của nhóm làm việc để kiểm tra các chiến lược giảm cường độ và tập trung vào các kết điểm do bệnh nhân báo cáo — cách tiếp cận cân bằng độ nhạy của hình ảnh mới với nhu cầu tránh điều trị quá mức trong một dân số mà chất lượng cuộc sống thường quan trọng như kiểm soát bệnh.
Tài liệu tham khảo
– Einstein DJ, Abel ML, Aragon‑Ching JB, et al. National Cancer Institute’s Working Group on Biochemically Recurrent Prostate Cancer: Clinical Trial Design Considerations. J Clin Oncol. 2025 Dec;43(34):3672‑3683. doi:10.1200/JCO‑25‑01693. PMID: 41129763.
– Hofman MS, Lawrentschuk N, Francis RJ, et al. Prostate‑specific membrane antigen PET‑CT in patients with high‑risk prostate cancer before curative‑intent surgery or radiotherapy (proPSMA): a randomised, open‑label, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10231):1208‑1216.
– Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in nonmetastatic, castration‑resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2018;378(26):2465‑2474. (PROSPER)
– Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Apalutamide and metastasis‑free survival in prostate cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408‑1418. (SPARTAN)
– National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer. Latest version 2024.
– European Association of Urology. EAU Guidelines on Prostate Cancer. 2023 update.
– Wei JT, Dunn RL, Litwin MS, et al. Development and validation of the Expanded Prostate Cancer Index Composite (EPIC) for comprehensive assessment of health‑related quality of life in men with prostate cancer. Urology. 2000;56(6):899‑905.
– Cella D, Yount S, Brucker PS, et al. Development and validation of the Functional Assessment of Cancer Therapy‑Prostate (FACT‑P). Support Care Cancer. 1993;1(1) [các tài liệu tham khảo gốc của FACT].
Chú ý: Các nhà thiết kế thử nghiệm và bác sĩ lâm sàng nên tham khảo bài công bố đầy đủ của nhóm làm việc JCO và hướng dẫn hiện tại của tổ chức/IRB/quản lý khi vận dụng các khuyến nghị này.