Vẽ bản đồ cảnh quan gen của bệnh đa xơ cứng ở các nguồn gốc khác nhau: Hiểu biết về sự dễ mắc chung và cụ thể cho từng dân số

Những điểm nổi bật

• Các biến thể của Khu phức hợp Hợp chất Tương thích Chủ (MHC) vẫn là các yếu tố di truyền chính quyết định sự dễ mắc MS ở các nguồn gốc châu Âu (EUR), Nam Á (SAS) và Phi (AFR).
• Hiệu suất của Điểm Nguy cơ Di truyền (GRS) được phái sinh từ châu Âu giảm đáng kể ở các dân số không phải châu Âu, chỉ giải thích 1.9% đến 3.9% nguy cơ mắc bệnh.
• Đồng hợp tử HLA-DRB1*15:01 mang nguy cơ ở tất cả các nhóm, nhưng nguy cơ do biến thể gen gây ra ở các nhóm SAS và AFR thấp hơn do tần suất hợp tử thấp hơn.
• Một hợp tử bảo vệ mới, HLA-A*33:03, được phát hiện phong phú ở SAS, đề xuất các yếu tố điều chỉnh di truyền cụ thể cho từng dân số đối với nguy cơ tự miễn.

Nền tảng

Bệnh đa xơ cứng (MS) là một bệnh phức tạp do hệ thống miễn dịch trung ương gây ra, đặc trưng bởi viêm, mất myelin và suy thoái thần kinh. Mặc dù tỷ lệ mắc MS cao nhất trong lịch sử là ở những dân số có nguồn gốc Bắc Âu, nhưng tỷ lệ mắc trên toàn cầu đang tăng lên ở tất cả các nhóm dân tộc. Trong hai thập kỷ qua, các nghiên cứu quy mô lớn về liên kết toàn bộ bộ gen (GWAS) và phân tích tổng hợp, như những nghiên cứu do Liên minh Di truyền Quốc tế về Bệnh Đa xơ cứng (IMSGC) tiến hành, đã xác định được hơn 200 vị trí dễ mắc. Tuy nhiên, phần lớn các phát hiện này đều từ các nhóm có nguồn gốc châu Âu (EUR).

Sự thiên vị châu Âu trong nghiên cứu gen hạn chế giá trị lâm sàng của các điểm nguy cơ di truyền trong các dân số không phải châu Âu và có thể che giấu các con đường sinh học mới liên quan đến cơ chế gây bệnh của MS. Hiểu biết về cấu trúc di truyền của MS trong các dân số đa dạng là cần thiết để đạt được y học chính xác công bằng và để xác định các mục tiêu điều trị phổ quát và cụ thể cho từng dân số.

Nội dung chính

Khung phương pháp: Tích hợp dữ liệu UK Biobank và các nhóm đa dạng

Trong một nghiên cứu mang tính bước ngoặt, Jacobs et al. (2026) đã giải quyết khoảng trống này bằng cách tuyển dụng một nhóm đa dạng gồm những người mắc MS (pwMS) từ khắp Vương quốc Anh. Nhóm này được tích hợp với dữ liệu từ UK Biobank (UKB) để thực hiện các nghiên cứu liên kết gen theo trường hợp và kiểm soát theo nguồn gốc. Các nhà nghiên cứu đã sử dụng kỹ thuật suy luận nguồn gốc di truyền tinh vi để phân loại người tham gia thành các nền tảng di truyền Nam Á (SAS) và Phi (AFR), đảm bảo rằng các kết quả không bị nhiễu do phân tầng dân số. Nghiên cứu đã phân tích 676 pwMS từ nhóm đa dạng mới và 2.426 pwMS từ UKB, sử dụng 27.640 cá nhân từ UKB làm đối chứng.

Mối liên quan MHC và sự trùng khớp hợp tử

Khu phức hợp Hợp chất Tương thích Chủ (MHC) trên nhiễm sắc thể 6 vẫn là vị trí mạnh nhất cho sự dễ mắc MS trên toàn thế giới. Nghiên cứu đã xác định các biến thể đơn nucleotide dẫn đầu (SNP) trong MHC cho cả hai nhóm không phải châu Âu:

• Nam Á (SAS): SNP dẫn đầu chr6:32635095:G:C (gần HLA-DQA1), OR = 1.7, p = 4.2 × 10⁻⁸.
• Phi (AFR): SNP dẫn đầu chr6:32593550:T:C (gần HLA-DRB1), OR = 1.7, p = 1.2 × 10⁻⁵.

Một phát hiện quan trọng là mức độ trùng khớp cao giữa các hợp tử nguy cơ được phái sinh từ EUR và những hợp tử được tìm thấy trong các trường hợp SAS và AFR. Phân tích tương quan Spearman cho thấy sự trùng khớp mạnh hơn ở nhóm SAS (ρ = 0.46) so với nhóm AFR (ρ = 0.35). Điều này cho thấy các cơ chế miễn dịch cơ bản thúc đẩy sự dễ mắc MS là chủ yếu được bảo tồn giữa các dân số con người, mặc dù cường độ tác động có thể khác nhau.

Hạn chế của Điểm Nguy cơ Di truyền (PRS) phái sinh từ châu Âu

Điểm Nguy cơ Di truyền (GRS), hoặc Điểm Nguy cơ Đa gen (PRS), ngày càng được khám phá vì tiềm năng của chúng trong việc xác định các cá nhân có nguy cơ cao trước khi có triệu chứng. Tuy nhiên, nghiên cứu này nhấn mạnh sự thiếu khả năng chuyển đổi của các công cụ GRS hiện tại tập trung vào châu Âu. Mặc dù GRS hoạt động tốt hơn so với ngẫu nhiên trong tất cả các nhóm, nó giải thích ít hơn đáng kể nguy cơ mắc MS ở các dân số đa dạng:

• Châu Âu (EUR): Giải thích 9.6% nguy cơ.
• Nam Á (SAS): Giải thích 3.9% nguy cơ.
• Phi (AFR): Giải thích 1.9% nguy cơ.

Việc giảm hiệu suất này có thể do sự khác biệt về mẫu liên kết (LD) và tần suất hợp tử giữa các dân số, cũng như sự hiện diện của các biến thể nguy cơ cụ thể cho từng nguồn gốc không được bắt gặp trong GWAS châu Âu.

Vai trò của các hợp tử HLA cổ điển

Hợp tử HLA-DRB1*15:01 là yếu tố nguy cơ di truyền mạnh nhất đã biết cho MS ở người châu Âu. Jacobs et al. đã xác nhận rằng hợp tử này cũng mang nguy cơ ở các dân số SAS và AFR. Tuy nhiên, tác động ở cấp độ dân số của nó—thường được đo bằng phân số nguy cơ do dân số gây ra—rõ ràng thấp hơn ở các nhóm này. Trong nhóm SAS, nó giải thích 8.8% nguy cơ, và trong nhóm AFR, chỉ 2.9%, so với các con số cao hơn nhiều trong dân số EUR.

Thú vị là, nghiên cứu đã xác định một mối liên quan mới với hợp tử HLA-A*33:03 trong nhóm Nam Á. Hợp tử này dường như có vai trò bảo vệ, một quan sát chưa từng được mô tả trong các tập dữ liệu chủ yếu là người châu Âu. Phát hiện này nhấn mạnh cách nghiên cứu các dân số đa dạng có thể tiết lộ các biến thể gen mới điều chỉnh sự dung nạp miễn dịch và sự dễ mắc.

Bình luận chuyên gia

Các phát hiện của Jacobs et al. nhấn mạnh cả sự phổ quát sinh học của MS và các đặc điểm di truyền riêng biệt do nguồn gốc tạo nên. Từ góc độ cơ chế, sự chia sẻ nguy cơ trong MHC giữa các nguồn gốc củng cố giả thuyết rằng sự trình diện kháng nguyên là điểm kiểm tra trung tâm trong cơ chế gây bệnh của MS. Tuy nhiên, sự giảm hiệu suất của GRS trong các nhóm SAS và AFR là một rào cản đáng kể cho việc chuyển hóa lâm sàng.

Các chuyên gia về chính sách y tế và lâm sàng phải nhận thức rằng việc áp dụng các mô hình nguy cơ di truyền phái sinh từ châu Âu cho các dân số bệnh nhân đa dạng có thể dẫn đến việc phân loại nguy cơ không chính xác và làm rộng thêm sự bất bình đẳng trong chăm sóc sức khỏe. Sự phát hiện của hợp tử bảo vệ HLA-A*33:03 ở người Nam Á gợi ý rằng chúng ta chỉ mới bắt đầu khám phá sự đa dạng di truyền nằm dưới nền tảng của tự miễn dịch. Có nhu cầu cấp bách đối với các liên minh toàn cầu để mở rộng nỗ lực genotyping ở châu Phi, châu Á và Mỹ Latin để làm rõ hiểu biết về “di truyền bị thiếu” trong MS.

Kết luận

Nghiên cứu này cung cấp một bước tiến quan trọng hướng tới một hiểu biết bao quát hơn về di truyền của bệnh đa xơ cứng. Mặc dù các tín hiệu nguy cơ MHC cốt lõi được chia sẻ giữa các nguồn gốc, hiệu suất thấp hơn của các điểm nguy cơ dựa trên châu Âu ở các dân số Nam Á và Phi chứng minh sự cần thiết của nghiên cứu cụ thể cho từng dân số. Các nghiên cứu trong tương lai với kích thước mẫu lớn hơn ở các dân số toàn cầu đa dạng là cần thiết để xác định các con đường mới, cải thiện độ chính xác của việc dự đoán nguy cơ và đảm bảo rằng lợi ích của y học gen có sẵn cho tất cả mọi người mắc MS, bất kể nguồn gốc của họ.

Tài liệu tham khảo

• Jacobs BM, Schalk L, Tregaskis-Daniels E, et al. Genetic Determinants of Multiple Sclerosis Susceptibility in People From Diverse Ancestral Backgrounds. Neurology. 2026;106(7):e214708. PMID: 41791023.
• International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 2019;365(6460). PMID: 31604244.
• Patsopoulos NA. Genetics of Multiple Sclerosis: An Overview and New Directions. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(7):a028951. PMID: 29431627.