Nhấn mạnh
– Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược giai đoạn 3 MABEL cho thấy không có bằng chứng rằng morphine đường uống kéo dài tác dụng liều thấp (5–10 mg hai lần mỗi ngày) giảm mức độ đau hơi thở tồi nhất sau 28 ngày ở bệnh nhân mắc bệnh hô hấp kinh niên.
– Kết quả phụ cho thấy không có lợi ích ngoại trừ một số cải thiện về ho sau 56 ngày; sự tăng nhẹ về hoạt động thể chất sau 28 ngày không còn đáng tin cậy sau khi hiệu chỉnh nhiều biện pháp.
– Morphine liên quan đến nhiều tác dụng phụ, nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng (một số được đánh giá là liên quan), và tỷ lệ ngừng dùng thuốc cao hơn; không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị.
Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
Đau hơi thở kinh niên—cảm giác khó thở dai dẳng và gây bất lực mặc dù đã điều trị tối ưu các bệnh lý nền hô hấp—là phổ biến, gây lo lắng và khó kiểm soát. Nó xuất hiện trong nhiều tình trạng tiến triển như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), suy tim, bệnh phổi kẽ, và ung thư giai đoạn cuối. Việc quản lý là đa phương thức, bao gồm tối ưu hóa điều trị hướng đến bệnh, phục hồi chức năng hô hấp, hỗ trợ tâm lý xã hội, và điều trị triệu chứng bằng thuốc khi cần thiết. Các nghiên cứu phòng thí nghiệm và lâm sàng nhỏ hơn cho thấy rằng các opioid, đặc biệt là morphine, có thể giảm cảm giác khó thở chủ quan bằng cách điều chỉnh nhận thức trung ương về nhu cầu hô hấp và các thành phần cảm xúc của khó thở. Tuy nhiên, bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng vững chắc là không nhất quán, và vẫn còn lo ngại về an toàn liên quan đến tác dụng phụ của opioid, đặc biệt là ở người già có bệnh lý nền hô hấp.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm MABEL (Morphine cho đau hơi thở kinh niên) là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, liều lượng điều chỉnh, giai đoạn 3, đa trung tâm được thực hiện tại 11 trung tâm ở Anh. Người lớn mắc bệnh hô hấp kinh niên và có điểm số khó thở theo thang đo sửa đổi của Hội đồng Nghiên cứu Y học (mMRC) ≥3 đủ điều kiện tham gia. Người tham gia được phân ngẫu nhiên 1:1 (theo trung tâm và bệnh nguyên phát) để nhận morphine đường uống kéo dài tác dụng (ban đầu 5 mg hai lần mỗi ngày với việc điều chỉnh liều theo quy trình lên 10 mg hai lần mỗi ngày nếu cần) hoặc giả dược tương ứng trong 56 ngày. Để giảm nguy cơ mất mù do táo bón, tất cả người tham gia cũng nhận một loại thuốc nhuận tràng bị che giấu.
Kết quả chính là mức độ đau hơi thở tồi nhất trong 24 giờ qua tại ngày 28, được đo trên thang đo số học (NRS; 0–10). Kết quả phụ bao gồm hoạt động thể chất khách quan (phút hoạt động vừa đến mạnh mỗi ngày), ho tồi nhất theo NRS, chất lượng cuộc sống, độc tính liên quan đến morphine, tuân thủ, và các tiêu chí an toàn (tác dụng phụ, tác dụng phụ nghiêm trọng, ngừng dùng thuốc). Người tham gia nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu được bao gồm trong phân tích hiệu quả và an toàn. Thử nghiệm đã đăng ký với ISRCTN87329095 và EudraCT 2019-002479-33 và được tài trợ bởi chương trình Đánh giá Công nghệ Y tế của NIHR (HTA Project 17/34/01).
Kết quả chính
Từ ngày 18 tháng 3 năm 2021 đến ngày 26 tháng 10 năm 2023, 143 người tham gia được phân ngẫu nhiên; 73 người được chỉ định vào nhóm morphine và 67 người vào nhóm giả dược (ba người không nhận liệu pháp được chỉ định và bị loại khỏi phân tích điều trị). Đặc điểm ban đầu: tuổi trung bình 70.5 tuổi (Độ lệch chuẩn 9.4), 66% nam giới (93/143), và 94% người da trắng (132/143). Tuân thủ thuốc nghiên cứu cao: đến ngày 28, 88% người nhận morphine và 99% người nhận giả dược có tuân thủ ≥90%.
Kết quả chính: Tại ngày 28, mức độ đau hơi thở tồi nhất trung bình (NRS hồi tưởng 24 giờ) là 6.19 (95% CI 5.57–6.81) trong nhóm morphine và 6.10 (95% CI 5.44–6.76) trong nhóm giả dược. Sự chênh lệch trung bình điều chỉnh là 0.09 (95% CI −0.57 đến 0.75), p=0.78, cho thấy không có bằng chứng về lợi ích của morphine đối với kết quả chính.
Kết quả phụ: Không có lợi ích nhất quán trên các kết quả phụ. Các phát hiện đáng chú ý bao gồm cải thiện về ho tồi nhất tại ngày 56 có lợi cho morphine (sự chênh lệch trung bình điều chỉnh −1.41; 95% CI −2.18 đến −0.64). Nhóm morphine cho thấy tăng hoạt động vừa đến mạnh tại ngày 28 (sự chênh lệch trung bình điều chỉnh 9.51 phút/ngày; 95% CI 0.54–18.48), nhưng tín hiệu này không còn đáng kể sau khi hiệu chỉnh nhiều biện pháp.
An toàn và khả năng dung nạp: Nhóm morphine gặp nhiều tác dụng phụ (251 so với 162) và nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng (15 so với 3). Trong số các tác dụng phụ nghiêm trọng, ba trường hợp trong nhóm morphine được đánh giá là liên quan đến thuốc nghiên cứu; không có trường hợp nào trong nhóm giả dược được đánh giá là liên quan. Tỷ lệ ngừng dùng thuốc do thuốc nghiên cứu cao hơn trong nhóm morphine (13 so với 2). Không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị được báo cáo.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Trong thử nghiệm giai đoạn 3 được thực hiện kỹ lưỡng này, morphine đường uống kéo dài tác dụng liều thấp không giảm mức độ đau hơi thở tồi nhất sau 28 ngày so với giả dược ở người mắc bệnh hô hấp kinh niên. Kết quả âm của thử nghiệm chính trái ngược với các nghiên cứu phòng thí nghiệm và lâm sàng nhỏ hơn trước đây gợi ý lợi ích triệu chứng, nhấn mạnh vai trò quan trọng của các thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi có sức mạnh phù hợp để đánh giá các liệu pháp triệu chứng.
Vắng mặt của một sự giảm đáng kể về mặt lâm sàng trong mức độ đau hơi thở tồi nhất, kết hợp với gánh nặng tác dụng phụ cao hơn, các sự cố nghiêm trọng được cho là liên quan đến điều trị, và tỷ lệ ngừng dùng thuốc cao hơn trong nhóm morphine, lập luận chống lại việc sử dụng thường xuyên morphine liều thấp cho đau hơi thở kinh niên trong các quần thể tương tự. Sự cải thiện cô đơn về ho tại ngày 56 và sự tăng khách quan tạm thời về hoạt động thể chất tại ngày 28 gợi ý về các tác động triệu chứng chọn lọc hoặc lợi ích trong các nhóm cụ thể; những phát hiện này cần được giải thích thận trọng và điều tra dựa trên giả thuyết thêm nữa thay vì áp dụng lâm sàng ngay lập tức.
Tại sao các tín hiệu tích cực trước đây không chuyển hóa thành lợi ích trong MABEL?
Có thể xem xét nhiều giải thích không loại trừ lẫn nhau. Thứ nhất, các nghiên cứu phòng thí nghiệm và các thử nghiệm vượt qua nhỏ thường đánh giá các tác động ngắn hạn ở những người tham gia được lựa chọn kỹ lưỡng trong điều kiện kiểm soát; các kết quả này có thể không tổng quát hóa cho các quần thể lâm sàng rộng lớn và đa dạng hơn được tuyển chọn trong các thử nghiệm giai đoạn 3 thực tế. Thứ hai, chiến lược liều lượng và điều chỉnh liều lượng quan trọng: MABEL sử dụng phạm vi liều lượng thấp bảo thủ (5–10 mg hai lần mỗi ngày) nhằm cân bằng hiệu quả và an toàn; liều lượng cao hơn hoặc cá nhân hóa có thể tạo ra các tác động khác nhưng sẽ mang lại rủi ro an toàn lớn hơn. Thứ ba, cảm giác khó thở bị ảnh hưởng bởi các yếu tố tâm lý, hành vi, và bối cảnh có thể không đáp ứng với điều trị opioid một mình. Cuối cùng, mất mù do tác dụng phụ của opioid có thể làm sai lệch các kết quả chủ quan trong các nghiên cứu không mù hoặc không đủ mù; việc sử dụng thuốc nhuận tràng bị che giấu và đối chứng giả dược trong MABEL giảm thiểu rủi ro này và có thể tiết lộ sự thiếu hiệu quả dược lý thực sự ngoài giả dược.
Điểm mạnh và hạn chế của thử nghiệm
Điểm mạnh bao gồm thiết kế ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng giả dược, thực hiện đa trung tâm, tiêu chí đủ điều kiện thực tế phản ánh bệnh nhân có khó thở đáng kể trong thực tế, giám sát tuân thủ cẩn thận, và báo cáo an toàn toàn diện. Việc sử dụng thuốc nhuận tràng bị che giấu là một bước quan trọng về phương pháp để giảm mất mù.
Hạn chế bao gồm sự chiếm ưu thế của nam giới da trắng lớn tuổi có thể hạn chế khả năng tổng quát hóa cho phụ nữ và các quần thể dân tộc đa dạng hơn. Thử nghiệm đánh giá một chế độ morphine liều thấp cụ thể trong 56 ngày; các opioid khác, chiến lược liều lượng, thời gian dài hơn, hoặc lựa chọn bệnh nhân mục tiêu (ví dụ, khó thở kháng trị nặng sau đánh giá chuyên khoa) chưa được thử nghiệm. Như mọi thử nghiệm âm, sự dị质性可能掩盖了小部分人群中的益处，但任何真正的亚组效应都需要确认性证据。
对临床医生的实际建议
– 基于MABEL的结果，不支持常规开具低剂量长效吗啡用于慢性呼吸困难。
– 继续优先考虑针对疾病的治疗，优化共病状况，非药物干预（肺康复、呼吸困难自我管理、心理社会支持），以及个体化的姑息性方法。
– 只有在经过仔细的专业评估后，当非药物策略和最大耐受的疾病特异性治疗已优化，并与患者讨论有限的证据和已知风险时，才考虑使用阿片类药物治疗难治性呼吸困难；如果使用，确保密切监测不良反应并重新评估效益。
研究意义和下一步行动
MABEL强调需要进一步研究以确定是否有任何亚群从阿片类药物中获得净收益，是否有其他阿片类药物或剂量方案有效且安全，以及如何将药物治疗与行为和康复策略相结合。探索阿片类药物反应预测因素（如神经生理学或情感表型）的机制研究可以实现精准医疗。鉴于观察到的安全信号，未来试验应仔细权衡潜在的症状改善与不良事件，并包括严格的监测和预定义的停止规则。
资助、注册和引用
资助：NIHR Health Technology Assessment programme (HTA Project 17/34/01)。
试验注册：ISRCTN87329095；EudraCT 2019-002479-33。
主要引用：Johnson MJ, Williams B, Keerie C, Tuck S, Hart S, Bajwah S, Chaudhuri N, Pearson M, Cohen J, Evans RA, Currow DC, Higginson IJ, Hall P, Atter M, Norrie J, Fallon MT; MABEL collaborative. Morphine for chronic breathlessness (MABEL) in the UK: a multi-site, parallel-group, dose titration, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2025 Nov;13(11):967-977. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00205-X. Epub 2025 Sep 28. PMID: 41033333.
结论
MABEL试验证实，低剂量长效吗啡（5–10 mg每日两次）在28天内未能减少患有心血管疾病引起的慢性呼吸困难患者的最严重呼吸困难，且与更多的不良事件和更高的停药率相关。这些结果不支持常规使用吗啡治疗慢性呼吸困难，并强调需要继续研究以确定安全、有效且个性化的治疗方法来应对这一令人负担沉重的症状。
专家注释
临床医生应将这些发现整合到与患者的共同决策中，强调已被证实的策略，并仅在经过仔细选择和密切监测的情况下保留阿片类药物，确保潜在的益处超过风险。