Tăng methyl hóa promoter MLH1 không làm thay đổi tiên lượng sống còn ở ung thư nội mạc tử cung dMMR điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Điểm nổi bật

– MLH1 promoter hypermethylation chiếm 74,4% các trường hợp khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai (mismatch repair deficiency, dMMR) trong một đoàn hệ ung thư nội mạc tử cung thực tế quy mô lớn.
– Tỷ lệ đáp ứng với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch pembrolizumab hoặc dostarlimab là tương tự giữa nhóm có bất hoạt MLH1 do biểu sinh và nhóm mang đột biến Lynch syndrome ở dòng mầm hoặc đột biến soma.
– Sống còn không tiến triển (progression-free survival, PFS) và sống còn toàn bộ (overall survival, OS) sau 2 năm không khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm tăng methyl hóa MLH1 và nhóm mang đột biến Lynch syndrome.
– Các kết quả này cho thấy cơ chế nền tảng của dMMR không ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng trong ung thư biểu mô tuyến nội mạc tử cung tiến triển hoặc tái phát được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch.

Bối cảnh nghiên cứu

Ung thư nội mạc tử cung là một ác tính phụ khoa phổ biến với tỷ lệ mắc mới toàn cầu ngày càng tăng. Một tỷ lệ đáng kể khối u nội mạc tử cung biểu hiện khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai (dMMR), do mất chức năng của các gen sửa chữa bắt cặp sai DNA như MLH1, MSH2, MSH6 và PMS2. Các khối u dMMR được đặc trưng bởi tình trạng mất ổn định vi vệ tinh cao (microsatellite instability-high, MSI-H) và gánh nặng đột biến cao, là những đặc điểm làm tăng tính nhạy với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như pembrolizumab và dostarlimab.

Trong các trường hợp dMMR, tăng methyl hóa vùng promoter của MLH1 (hMLH1) dẫn đến bất hoạt biểu sinh và hậu quả là mất biểu hiện protein MLH1, trong khi hội chứng Lynch phát sinh từ các đột biến dòng mầm trong các gen MMR. Các đột biến MMR soma cũng góp phần gây dMMR. Việc xác định liệu căn nguyên của dMMR—biểu sinh hay di truyền—có ảnh hưởng đến đáp ứng với liệu pháp miễn dịch và kết cục sống còn hay không là rất quan trọng trong cá thể hóa chiến lược điều trị và tiên lượng.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này sử dụng cơ sở dữ liệu của Endometrial Cancer Molecularly Targeted Therapy Consortium (ECMT2) để xác định 133 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến nội mạc tử cung dMMR tiến triển hoặc tái phát được điều trị bằng các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, cụ thể là pembrolizumab hoặc dostarlimab, trong giai đoạn từ năm 2016 đến đầu năm 2023. Bệnh nhân được phân tầng thành hai nhóm dựa trên nguyên nhân nền của dMMR: (1) đột biến hội chứng Lynch ở dòng mầm hoặc đột biến soma (gLS/sLS, n=34, 25,6%) và (2) tăng methyl hóa vùng promoter của MLH1 (hMLH1, n=99, 74,4%).

Các dữ liệu nhân khẩu học, lâm sàng và bệnh học được thu thập, bao gồm tuổi, giai đoạn và тип học mô học của khối u, phác đồ điều trị, tỷ lệ đáp ứng với liệu pháp miễn dịch, tái phát, sống còn không tiến triển (PFS) và sống còn toàn bộ (OS). Các tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ đáp ứng và kết cục sống còn khi so sánh giữa nhóm gLS/sLS và hMLH1.

Kết quả chính

Bệnh nhân ở cả hai nhóm có các đặc điểm nền tương tự nhau về tuổi, giai đoạn khối u lúc chẩn đoán, phân тип mô học và các đặc điểm lâm sàng khác, qua đó củng cố tính hợp lệ của việc so sánh giữa các nhóm. Tỷ lệ đáp ứng chung với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch của toàn bộ đoàn hệ là 57,1%. Tỷ lệ đáp ứng giữa các nhóm tương đương nhau: 55,9% ở nhóm gLS/sLS và 57,6% ở nhóm hMLH1 (p=0,90), cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Phân tích sống còn cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa về sống còn không tiến triển sau 2 năm giữa các nhóm: 68,0% ở nhóm gLS/sLS so với 59,0% ở nhóm hMLH1 (p=0,77). Tương tự, sống còn toàn bộ sau 2 năm là 70,9% ở bệnh nhân gLS/sLS so với 62,2% ở bệnh nhân hMLH1 (p=0,55). Các kết quả này cho thấy cơ chế nền của dMMR—dù là đột biến hội chứng Lynch mang tính di truyền hay tăng methyl hóa promoter MLH1 do biểu sinh—không ảnh hưởng đáng kể đến đáp ứng với ức chế điểm kiểm soát hay kết cục sống còn ở quần thể bệnh nhân này.

Bình luận chuyên gia

Các kết quả này phù hợp với hiểu biết ngày càng tăng rằng gánh nặng đột biến khối u cao và mất ổn định vi vệ tinh, bất kể nguyên nhân, đều kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống u mạnh mẽ. Hiệu quả của các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch dường như phần lớn không phụ thuộc vào căn nguyên dMMR. Bằng chứng thực tế này ủng hộ việc sử dụng rộng rãi các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung dMMR, bao gồm cả nhóm tăng methyl hóa promoter MLH1, vốn chiếm đa số.

Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn có những hạn chế như thiết kế hồi cứu và khả năng sai lệch chọn mẫu. Các nghiên cứu tiếp theo với đoàn hệ lớn hơn và thiết kế tiến cứu có thể xác nhận các kết quả này và khảo sát liệu các dấu ấn sinh học bổ sung có thể giúp tinh chỉnh dự đoán đáp ứng với liệu pháp miễn dịch hay không. Ngoài ra, việc tích hợp phân тип phân tử với phân tích vi môi trường miễn dịch có thể cải thiện phân tầng điều trị.

Kết luận

Nghiên cứu đoàn hệ đa trung tâm quy mô lớn này cho thấy tăng methyl hóa promoter MLH1 và các đột biến hội chứng Lynch tạo nên những phân nhóm phân tử khác biệt nhưng tương đương về mặt lâm sàng trong ung thư nội mạc tử cung dMMR, xét về đáp ứng và sống còn sau ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Các kết quả này ủng hộ thực hành lâm sàng hiện nay là xét nghiệm dMMR/MSI để định hướng liệu pháp miễn dịch, mà không cần phân biệt nguyên nhân di truyền hay biểu sinh khi ra quyết định điều trị.

Nghiên cứu tương lai nên khảo sát các chiến lược phối hợp tối ưu và các cơ chế kháng thuốc nhằm tiếp tục cải thiện kết cục ở nhóm bệnh đa dạng này.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu được thực hiện thông qua liên minh ECMT2. Chi tiết cụ thể về nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được cung cấp trong bài báo.

Tài liệu tham khảo

1. Borden LE, et al. MLH1 promoter hypermethylation and associations with survival outcomes: A real-world endometrial cancer molecularly targeted therapy consortium cohort study. Gynecologic Oncology. 2026;211:231-237.

2. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-413.

3. Marabelle A, et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with non-colorectal high microsatellite instability/mismatch repair–deficient cancer: Results from the phase II KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10.