Những Điểm Chính
– Mirikizumab, một kháng thể đơn dòng chống IL-23 p19, tạo ra phản ứng lâm sàng ở 69% đối tượng tham gia nhi khoa vào tuần 12 và duy trì phản ứng ở 54% vào tuần 52 (điểm số Mayo sửa đổi).
– Sự thuyên giảm nội soi đạt được ở 54% vào tuần 12 và 38% vào tuần 52; sự thuyên giảm triệu chứng đạt được ở 46% tại cả hai thời điểm.
– Các tín hiệu an toàn phù hợp với mong đợi: ba sự cố bất lợi nghiêm trọng trong 26 đối tượng tham gia và các sự cố bất lợi phổ biến bao gồm COVID-19, đau tại chỗ tiêm và đau đầu.
Nền Tảng và Gánh Nặng Bệnh
Viêm đại tràng (UC) chẩn đoán ở tuổi thiếu niên hoặc thanh thiếu niên có thể rất tiến triển, với tác động đáng kể đến sự phát triển, chức năng tâm lý xã hội và việc sử dụng dịch vụ y tế. Các lựa chọn điều trị cho UC mức độ trung bình đến nặng ở trẻ em bao gồm corticosteroids, thuốc điều hòa miễn dịch, chất ức chế yếu tố hoại tử u (anti-TNF), vedolizumab, ustekinumab và chất ức chế JAK nhỏ; tuy nhiên, một tỷ lệ đáng kể trẻ em không đáp ứng ban đầu, mất đáp ứng thứ cấp hoặc không dung nạp với các tác nhân có sẵn. Do đó, cần có nhu cầu liên tục về các liệu pháp hiệu quả và dễ chịu, phù hợp với sinh lý và quá trình bệnh của trẻ em.
Mirikizumab là một kháng thể đơn dòng IgG4 humano hóa nhắm vào tiểu đơn vị p19 của interleukin-23 (IL-23), do đó giảm tín hiệu đường dẫn Th17 liên quan đến viêm niêm mạc. Mirikizumab đã thể hiện hiệu quả và an toàn có thể chấp nhận được trong các thử nghiệm trên người lớn mắc viêm đại tràng và bệnh Crohn. Nghiên cứu SHINE-1 được thiết kế để đánh giá dược động học, hiệu quả và an toàn của mirikizumab ở trẻ em và thanh thiếu niên mắc UC mức độ trung bình đến nặng.
Thiết Kế Nghiên Cứu và Phương Pháp
SHINE-1 là một thử nghiệm mở, không ngẫu nhiên, giai đoạn 2 kéo dài 52 tuần được thực hiện tại 19 địa điểm ở Canada, Israel, Nhật Bản, Hàn Quốc và Hoa Kỳ (ClinicalTrials.gov NCT04004611). Đối tượng đủ tiêu chuẩn tham gia từ 2 đến dưới 18 tuổi mắc UC mức độ trung bình đến nặng và có đáp ứng không đầy đủ, mất đáp ứng hoặc không dung nạp với corticosteroids, thuốc điều hòa miễn dịch, chất sinh học hoặc chất ức chế JAK.
Liệu pháp gây khởi phát bao gồm mirikizumab truyền tĩnh mạch tại tuần 0, 4 và 8. Đối tượng tham gia ≤40 kg nhận 5 mg/kg hoặc 10 mg/kg; những người >40 kg nhận liều cố định 300 mg. Phản ứng lâm sàng được đánh giá bằng điểm số Mayo sửa đổi (mMS) và Chỉ số Hoạt động Viêm Đại Tràng Nhi Khoa (PUCAI). Những người đáp ứng tại tuần 12 chuyển sang tiêm duy trì dưới da liều cố định mỗi 4 tuần đến tuần 48, liều lượng theo nhóm cân nặng (50 mg cho ≤20 kg, 100 mg cho >20–≤40 kg, 200 mg cho >40 kg). Những người không đáp ứng tại tuần 12 nhận thêm ba liều khởi phát truyền tĩnh mạch trước khi tiếp tục duy trì dưới da.
Điểm kết thúc chính (dược động học) được báo cáo riêng. Phân tích hiện tại báo cáo các kết quả hiệu quả và an toàn phụ trong quần thể điều trị theo chỉ định và quần thể an toàn (đối tượng tham gia nhận ≥1 liều).
Những Phát Hiện Chính
Dân số: Từ ngày 18 tháng 5 năm 2020 đến ngày 15 tháng 3 năm 2023, 26 đối tượng tham gia đã được tuyển chọn. Tuổi trung bình là 11,8 tuổi (ĐK 3,4), cân nặng trung bình 40,5 kg (ĐK 16,0); 58% là nữ. Độ nghiêm trọng của bệnh cơ bản là mức độ trung bình đến nặng theo tiêu chí đưa ra.
Kết Quả Khởi Phát (tuần 12)
Theo điểm số Mayo sửa đổi (mMS):
- Phản ứng lâm sàng: 18/26 (69,2%; KTC 50,0–83,5)
- Thuyên giảm lâm sàng: 10/26 (38,5%; KTC 22,4–57,5)
- Thuyên giảm nội soi: 14/26 (53,8%; KTC 35,5–71,2)
- Cải thiện niêm mạc nội soi-histologic (HEMI): 4/26 (15,4%; KTC 6,2–33,5)
- Thuyên giảm niêm mạc nội soi-histologic (HEMR): 1/26 (3,8%; KTC 0,7–18,9)
- Thuyên giảm triệu chứng: 12/26 (46,2%; KTC 28,8–64,5)
Theo PUCAI: phản ứng lâm sàng xảy ra ở 20/26 (76,9%; KTC 57,9–89,0); thuyên giảm lâm sàng ở 10/26 (38,5%; KTC 22,4–57,5).
Kết Quả Duy Trì (tuần 52)
Tổng quan về sự duy trì lợi ích được quan sát tại 52 tuần:
- Phản ứng lâm sàng dựa trên mMS: 14/26 (53,8%; KTC 35,5–71,2)
- Thuyên giảm lâm sàng dựa trên mMS: 10/26 (38,5%; KTC 22,4–57,5)
- Phản ứng lâm sàng dựa trên PUCAI: 14/26 (53,8%; KTC 35,5–71,2)
- Thuyên giảm lâm sàng dựa trên PUCAI: 13/26 (50,0%; KTC 32,1–67,9)
- Thuyên giảm nội soi: 10/26 (38,5%; KTC 22,4–57,5)
- HEMI: 9/26 (34,6%; KTC 19,4–53,8)
- HEMR: 9/26 (34,6%; KTC 19,4–53,8)
- Thuyên giảm triệu chứng: 12/26 (46,2%; KTC 28,8–64,5)
- Thuyên giảm lâm sàng không sử dụng corticosteroids hoặc phẫu thuật liên quan đến UC ít nhất 12 tuần trước tuần 52: 10/26 (38,5%; KTC 22,4–57,5)
An Toàn
Ba đối tượng tham gia (12%) gặp phải các sự cố bất lợi nghiêm trọng trong giai đoạn khởi phát và duy trì: viêm ruột thừa không nhiễm khuẩn, nặng lên của UC (điều này dẫn đến ngừng tham gia nghiên cứu ở một đối tượng tham gia), và giả khớp. Các sự cố bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất là COVID-19 (6/26; 23%), đau tại chỗ tiêm (6/26; 23%), đau đầu (5/26; 19%), sốt (4/26; 15%), và nhiễm trùng hô hấp trên do virus (4/26; 15%). Không có tín hiệu an toàn bất ngờ nào được báo cáo trong mẫu, và tính dễ chịu tổng thể phù hợp với kinh nghiệm trước đây của người lớn với mirikizumab.
Bình Luận và Giải Đọc của Chuyên Gia
Tầm Quan Trọng Lâm Sàng: Kết quả SHINE-1 cho thấy rằng việc chặn IL-23 p19 bằng mirikizumab có thể gây ra cải thiện lâm sàng và nội soi nhanh chóng ở dân số nhi khoa mắc UC mức độ trung bình đến nặng, và một tỷ lệ đáng kể các đối tượng tham gia ban đầu duy trì lợi ích qua 52 tuần. Tỷ lệ thuyên giảm nội soi tại tuần 12 và sự bền vững tại tuần 52 là những kết quả có ý nghĩa lâm sàng, do mối liên hệ giữa việc lành niêm mạc với các kết quả lâu dài tốt hơn trong UC nhi khoa.
Tính Khả Thi Cơ Chế: IL-23 đóng vai trò trung tâm trong sự biệt hóa và duy trì của tế bào Th17, các con đường liên quan đến kích hoạt miễn dịch niêm mạc trong bệnh viêm ruột. Việc ức chế IL-23 p19 có thể nhắm vào một trục bệnh lý có liên quan qua các nhóm tuổi. Sinh lý miễn dịch nhi khoa và dược động học của thuốc cần được đánh giá riêng biệt cho nhi khoa—SHINE-1 cung cấp các tín hiệu dược động học và lâm sàng quan trọng ban đầu.
Ưu Điểm
- Thiết kế đa quốc gia, đa trung tâm với các đánh giá nội soi và histologic nghiêm ngặt.
- Lựa chọn liều dựa trên cân nặng phù hợp với xem xét dược động học nhi khoa.
- Theo dõi toàn diện 52 tuần bao gồm các điểm kết thúc nội soi và dữ liệu thuyên giảm không sử dụng corticosteroids.
Hạn Chế và Cẩn Thận
- Thiết kế mở, không ngẫu nhiên, không có giả dược hoặc chất so sánh hoạt động hạn chế suy luận nhân quả và tăng khả năng bị thiên lệch quan sát và lựa chọn.
- Mẫu nhỏ (n=26) hạn chế độ chính xác của ước lượng và hạn chế khả năng phát hiện các sự cố bất lợi ít gặp.
- Sự khác biệt của các liệu pháp trước đó và các nhóm liều có thể làm phức tạp việc giải thích các hiệu ứng của nhóm nhỏ.
- Dữ liệu dược động học chính được báo cáo riêng; việc diễn giải tích hợp yêu cầu tham chiếu chéo các kết quả đó.
- Giai đoạn thử nghiệm trùng với đại dịch COVID-19, có thể góp phần vào việc báo cáo các sự cố nhiễm trùng và ảnh hưởng đến hành vi tìm kiếm dịch vụ y tế.
Ý Nghĩa Cho Thực Hành và Nghiên Cứu Tương Lai
Mặc dù SHINE-1 cung cấp các tín hiệu hiệu quả và an toàn khích lệ cho mirikizumab trong UC nhi khoa, việc thay đổi thực hành quyết định yêu cầu các thử nghiệm ngẫu nhiên, có giả dược, giai đoạn 3 với các quần thể lớn và đa dạng hơn. Các câu hỏi quan trọng trong tương lai bao gồm hiệu quả so sánh với các chất sinh học có sẵn (anti-TNF, vedolizumab, ustekinumab), vị trí tối ưu trong các thuật toán điều trị (sinh học đầu tiên hay sau này), an toàn lâu dài—đặc biệt là nhiễm trùng, ung thư, kết quả về sự phát triển và phát triển—and miễn dịch ở trẻ em. Việc kết nối dược động học/dược động học từ người lớn có vẻ khả thi, nhưng tối ưu hóa liều dựa trên sự trưởng thành có thể được tinh chỉnh với các dữ liệu lớn hơn.
Các bác sĩ nên diễn giải các phát hiện này như là bằng chứng sơ bộ hỗ trợ đánh giá tiếp theo. Trong chăm sóc lâm sàng hiện tại, mirikizumab nên vẫn nằm trong các đường lối điều tra hoặc quy định; việc sử dụng bên ngoài các thử nghiệm nên tuân theo các phê duyệt địa phương và đánh giá rủi ro-lợi ích cẩn thận.
Kết Luận
SHINE-1 cho thấy rằng mirikizumab tạo ra phản ứng khởi phát và duy trì lâm sàng và nội soi có ý nghĩa trong một nhóm nhỏ đối tượng tham gia nhi khoa mắc UC mức độ trung bình đến nặng, với hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được trong 52 tuần. Dữ liệu hỗ trợ việc tiến hành các thử nghiệm lớn hơn, ngẫu nhiên để xác lập hiệu quả, hiệu quả so sánh và an toàn lâu dài trong quần thể nhi khoa.
Kinh Phí và Đăng Ký
Nghiên cứu được tài trợ bởi Eli Lilly and Company. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov NCT04004611.
Tài Liệu Tham Khảo
Kaplan JL, Bousvaros A, Turner D, Dubinsky M, Larkin A, Johns J, Otani Y, Crandall W, Komocsar WJ, Hyams JS. Efficacy and safety of mirikizumab in paediatric participants with moderately-to-severely active ulcerative colitis (SHINE-1): a multicentre, open-label, non-randomised phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Nov 18:S2468-1253(25)00196-7. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00196-7. Epub ahead of print. PMID: 41270771.