Giảm bạch cầu trung tính liên quan đến Methimazole thường gặp ở trẻ em mắc bệnh Graves: Nghiên cứu đoàn hệ tại Trung Quốc
Bệnh Graves (GD) hiếm gặp ở trẻ em, nhưng khi xảy ra, methimazole (MMI) là liệu pháp nội khoa đầu tay được khuyến cáo. Giảm bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt là các tác dụng phụ đã biết của MMI, tuy nhiên dữ liệu đặc hiệu cho trẻ em về tần suất, thời điểm và các yếu tố nguy cơ còn khan hiếm. Thiếu bằng chứng đáng tin cậy, các bác sĩ lâm sàng phải dựa vào dữ liệu người lớn hoặc kinh nghiệm cá nhân để hướng dẫn theo dõi. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng đặc hiệu cho trẻ em để giúp lên lịch theo dõi và xác định trẻ có nguy cơ cao nhất.
Trong số 432 bệnh nhi GD được điều trị bằng MMI, 24.1% phát triển giảm bạch cầu trung tính trong 12 tháng.
Hầu hết các trường hợp (84.6%) xảy ra trong 3 tháng đầu; 72.1% xuất hiện trong tháng đầu và 59.6% trong 2 tuần đầu.
Tất cả các trường hợp giảm bạch cầu trung tính mức độ trung bình hoặc nặng (bao gồm mất bạch cầu hạt) đều không có triệu chứng và được phát hiện qua theo dõi máu thường quy trong tháng đầu.
Tình trạng kháng thể peroxidase tuyến giáp (TPOAb) âm tính có liên quan đến nguy cơ giảm bạch cầu trung tính tăng gấp đôi (OR 2.02).
Tuổi lớn hơn và số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) ban đầu cao hơn có tác dụng bảo vệ.
Sơ lược nghiên cứu
Thiết kế: Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu và tiến cứu.
Địa điểm: Một trung tâm tại Trung Quốc.
Đối tượng: 432 bệnh nhi (0–18 tuổi) mắc bệnh Graves đã được xác nhận, bắt đầu điều trị bằng MMI.
Phơi nhiễm: Methimazole, liều tiêu chuẩn theo phác đồ lâm sàng.
Kết cục chính: Giảm bạch cầu trung tính (ANC < 1.5 × 109/L), được phân loại thành nhẹ, trung bình hoặc nặng (mất bạch cầu hạt).
Kết quả chính: Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính 24.1%; mất bạch cầu hạt 0.7%; tình trạng TPOAb âm tính, tuổi trẻ hơn và ANC ban đầu thấp hơn là các yếu tố nguy cơ độc lập.
Hạn chế: Đơn trung tâm, dân số chủ yếu là người châu Á; dữ liệu hạn chế về tuân thủ; không có phác đồ điều chỉnh liều MMI tiêu chuẩn; thời gian theo dõi tương đối ngắn.
Cách nghiên cứu được tiến hành
Các nhà nghiên cứu đã tuyển chọn 432 bệnh nhi mắc GD được điều trị bằng MMI tại một bệnh viện Trung Quốc. Dữ liệu được thu thập cả hồi cứu (từ hồ sơ bệnh án) và tiến cứu. Bệnh nhân được theo dõi tại các thời điểm 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7–9 và 10–12 tháng sau khi bắt đầu MMI. Giảm bạch cầu trung tính được định nghĩa là số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) dưới 1.5 × 109/L, với các phân nhóm nhẹ (1.0–1.5 × 109/L), trung bình (0.5–1.0 × 109/L) và nặng (< 0.5 × 109/L, mất bạch cầu hạt). Hồi quy logistic đa biến được sử dụng để xác định các yếu tố nguy cơ độc lập liên quan đến giảm bạch cầu trung tính, với điều chỉnh cho tuổi, giới tính, chức năng tuyến giáp ban đầu, tình trạng TPOAb và ANC ban đầu.
Những gì các nhà nghiên cứu tìm thấy
Trong 12 tháng, 104 bệnh nhân (24.1%) có ít nhất một đợt giảm bạch cầu trung tính. Phần lớn các trường hợp (84.6%) xảy ra trong 3 tháng đầu, với 72.1% xảy ra trong tháng đầu và 59.6% trong 2 tuần đầu. Trong số bệnh nhân bị ảnh hưởng, 83.7% có giảm bạch cầu trung tính nhẹ, 13.5% trung bình và 2.8% nặng (ba trường hợp mất bạch cầu hạt). Đáng chú ý, tất cả bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính trung bình hoặc nặng đều không có triệu chứng và chỉ được phát hiện qua theo dõi máu thường quy, tất cả đều trong tháng đầu điều trị.
Phân tích đa biến cho thấy ba yếu tố độc lập: tình trạng TPOAb âm tính có liên quan đến nguy cơ cao hơn đáng kể (tỷ lệ odds [OR] 2.020, KTC 95% 1.113–3.666). Tuổi lớn hơn có tác dụng bảo vệ (OR 0.916 mỗi năm, KTC 95% 0.848–0.989). ANC ban đầu cao hơn cũng có tác dụng bảo vệ (OR 0.775 cho mỗi mức tăng 1 × 109/L, KTC 95% 0.665–0.903). Không tìm thấy mối liên quan đáng kể nào với giới tính, nồng độ hormone tuyến giáp ban đầu hoặc liều MMI (dữ liệu không được trình bày đầy đủ trong tóm tắt).
Ý nghĩa của các phát hiện
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng đặc hiệu cho trẻ em rằng giảm bạch cầu trung tính liên quan đến MMI là phổ biến—ảnh hưởng đến khoảng một trong bốn trẻ—và giai đoạn nguy cơ cao nhất là tháng điều trị đầu tiên. Thực tế rằng tất cả các trường hợp trung bình đến nặng đều không có triệu chứng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi ANC thường quy thay vì chờ đợi các triệu chứng lâm sàng. Các yếu tố nguy cơ được xác định có thể giúp cá nhân hóa việc theo dõi: trẻ nhỏ hơn (đặc biệt dưới 3 tuổi, như các tác giả đề xuất), những trẻ có tình trạng TPOAb âm tính và những trẻ có ANC ban đầu dưới 3 × 109/L có thể được hưởng lợi từ việc kiểm tra sớm thường xuyên hơn.
Mối liên quan với tình trạng TPOAb âm tính rất thú vị. TPOAb dương tính thường gặp trong bệnh tuyến giáp tự miễn, và tình trạng âm tính có thể chỉ ra một nền tảng miễn dịch khác làm tăng tính nhạy cảm với giảm bạch cầu trung tính do thuốc. Phát hiện này cần được nhân rộng nhưng cuối cùng có thể giúp phân tầng nguy cơ.
Điểm mạnh và hạn chế
Điểm mạnh: Đây là một trong những đoàn hệ nhi khoa lớn nhất nghiên cứu cụ thể về giảm bạch cầu trung tính liên quan đến MMI. Việc sử dụng cả dữ liệu hồi cứu và tiến cứu, cùng với lịch theo dõi được xác định trước, củng cố độ tin cậy của ước tính tỷ lệ mắc. Điều chỉnh đa biến và xác định các yếu tố nguy cơ có ý nghĩa lâm sàng làm tăng giá trị thực tiễn.
Hạn chế: Nghiên cứu đến từ một trung tâm duy nhất tại Trung Quốc, do đó tính khái quát hóa cho các quần thể khác (đặc biệt không phải châu Á) còn chưa chắc chắn. Không có phác đồ điều chỉnh liều MMI tiêu chuẩn, điều này có thể ảnh hưởng đến nguy cơ giảm bạch cầu trung tính. Việc tuân thủ theo dõi và thay đổi liều không được báo cáo. Thời gian theo dõi tương đối ngắn (12 tháng) có thể bỏ sót các trường hợp khởi phát muộn. Cuối cùng, số lượng sự kiện mất bạch cầu hạt quá nhỏ để phân tích phân nhóm, do đó các yếu tố nguy cơ cho dạng nghiêm trọng nhất vẫn chưa rõ.
Hàm ý cho thực hành và nghiên cứu
Đối với các bác sĩ lâm sàng quản lý GD ở trẻ em, những phát hiện này ủng hộ một lịch theo dõi chặt chẽ hơn so với thường quy: kiểm tra ANC mỗi 1 đến 2 tuần trong tháng đầu, sau đó hàng tháng trong ba tháng đầu. Cần chú ý đặc biệt đến trẻ dưới 3 tuổi, những trẻ có tình trạng TPOAb âm tính hoặc những trẻ có ANC ban đầu dưới 3 × 109/L. Vì tất cả các trường hợp giảm bạch cầu trung tính trung bình đến nặng đều không có triệu chứng, việc dựa vào phát hiện theo triệu chứng sẽ bỏ sót các trường hợp này.
Nghiên cứu trong tương lai nên nhằm mục đích xác nhận các yếu tố nguy cơ này trong các đoàn hệ đa trung tâm, đa quốc gia, kiểm tra xem liệu cá nhân hóa liều MMI có thể làm giảm giảm bạch cầu trung tính mà không ảnh hưởng đến hiệu quả hay không, và nghiên cứu mối liên hệ sinh học giữa tình trạng TPOAb và giảm bạch cầu trung tính do thuốc. Cho đến lúc đó, nghiên cứu này cung cấp cơ sở bằng chứng thực tiễn cho việc sử dụng MMI an toàn hơn ở trẻ em.
Tài liệu tham khảo
Tang S, Zhang F, Zhu W, Yang M, Gong M, Dang P, Jiang R, Lu H, Xin Y, Teng X. Methimazole-Associated Neutropenia and Agranulocytosis in Pediatric Patients with Graves' Disease: A Chinese Cohort Study. Thyroid. 2026 Jul 21. doi:10.1089/thy.2026.0147. PMID: 42478504.