Tổng quan
– Điều trị metformin đường uống cho bệnh nhân NMIBC cấp độ thấp đã cho thấy hiệu quả chống khối u hạn chế, chỉ có một đáp ứng hoàn toàn và một đáp ứng một phần trong số 11 bệnh nhân.
– Metformin được dung nạp tốt, tiêu chảy nhẹ là tác dụng phụ phổ biến nhất.
– Nồng độ metformin trong nước tiểu vượt quá mức trong máu, nhưng không có thay đổi đáng kể nào được quan sát ở các dấu hiệu miễn dịch hóa học liên quan đến cơ chế tác động đề xuất của metformin.
– Nghiên cứu kết luận rằng metformin đường uống không có bằng chứng thuyết phục về lợi ích chống khối u trong các bệnh lý đánh dấu NMIBC.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (NMIBC) chiếm khoảng 70–80% các trường hợp mới được chẩn đoán, đặc trưng bởi các khối u giới hạn trong niêm mạc hoặc dưới niêm mạc bàng quang (giai đoạn Ta, T1). Mặc dù tiên lượng tổng thể so với ung thư bàng quang xâm lấn cơ thường thuận lợi hơn, việc quản lý lâm sàng NMIBC gặp thách thức do tỷ lệ tái phát cao và sự cần thiết phải thực hiện các liệu pháp intravesical và theo dõi cystoscopy lặp đi lặp lại, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và nguồn lực y tế. Các liệu pháp intravesical thông thường bao gồm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) và các chất gây tê, nhưng tỷ lệ thất bại trong điều trị và tác dụng phụ làm nổi bật nhu cầu cấp bách về các liệu pháp thay thế, an toàn và hiệu quả.
Metformin, một chất chống đái tháo đường được kê đơn rộng rãi, đã thu hút sự quan tâm về khả năng chống ung thư do các cơ chế như kích hoạt AMP-activated protein kinase (AMPK), ức chế tín hiệu mTOR, và ảnh hưởng đến chuyển hóa khối u. Các nghiên cứu quan sát đã đề xuất giảm tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư ở bệnh nhân đái tháo đường được điều trị bằng metformin. Mặc dù một số mô hình ung thư bàng quang tiền lâm sàng đã chứng minh tác dụng ức chế tăng trưởng khối u của metformin, nhưng vẫn thiếu dữ liệu lâm sàng đánh giá hoạt tính cụ thể của nó trong NMIBC.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này là một thử nghiệm đánh dấu bệnh lý giai đoạn II, mở nhãn, đa trung tâm, đã tuyển chọn 11 bệnh nhân được chẩn đoán mắc NMIBC cấp độ thấp nguyên phát hoặc tái phát, nhiều khối u. Sau khi cắt bỏ khối u bàng quang qua niệu đạo (TURBT) để xác nhận tổ chức học, một khối u duy nhất được giữ nguyên để làm bệnh lý đánh dấu để đánh giá đáp ứng điều trị.
Các bệnh nhân nhận metformin đường uống tăng dần lên 3000 mg mỗi ngày trong ba tháng. Các điểm cuối chính bao gồm đáp ứng của bệnh lý đánh dấu (đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, hoặc không đáp ứng), đánh giá an toàn, chất lượng cuộc sống do bệnh nhân báo cáo, các biện pháp dược lý về nồng độ metformin trong nước tiểu và máu, và đánh giá miễn dịch hóa học của mô khối u trước và sau điều trị để khám phá các thay đổi trong các dấu hiệu liên quan đến cơ chế đề xuất của metformin (ví dụ, kích hoạt AMPK, đường dẫn mTOR).
Không có nhóm đối chứng hoặc giả dược, do tính chất khám phá giai đoạn sớm tập trung vào việc phát hiện tín hiệu trong kích thước và sinh học của bệnh lý đánh dấu.
Kết quả chính
Trong số 11 bệnh nhân được điều trị bằng metformin đường uống, các kết quả sau đây đã được quan sát:
– Đáp ứng khối u: Một đáp ứng hoàn toàn (biến mất của bệnh lý đánh dấu) được ghi nhận ở một bệnh nhân, và một đáp ứng một phần (giảm khoảng 50% kích thước bệnh lý) được thấy ở một bệnh nhân khác. Chín bệnh nhân còn lại không có thay đổi đáng kể về kích thước bệnh lý đánh dấu.
– Sự phát triển của các bệnh lý mới: Năm trong chín bệnh nhân không đáp ứng đã phát triển các bệnh lý cấp độ thấp mới trong hoặc sau khi điều trị, chỉ ra sự hoạt động của bệnh tiếp tục bất chấp điều trị.
– Hồ sơ an toàn: Metformin nói chung được dung nạp tốt. Tác dụng phụ phổ biến nhất là tiêu chảy cấp độ ≤ 2, ảnh hưởng đến chín bệnh nhân, không có sự cố nghiêm trọng nào liên quan đến điều trị được báo cáo.
– Dược động học: Nồng độ metformin đo được trong nước tiểu cao hơn đáng kể so với mức trong máu, phù hợp với quá trình đào thải thận và khả năng tiếp xúc với thuốc trong môi trường bàng quang.
– Phân tích miễn dịch hóa học: Đánh giá mô trước và sau khi điều trị metformin không tiết lộ bất kỳ thay đổi thống kê đáng kể nào trong biểu hiện của các dấu hiệu liên quan đến cơ chế ức chế khối u đề xuất của metformin, chẳng hạn như kích hoạt AMPK hoặc ức chế đường dẫn mTOR.
Các đáp ứng khối u hạn chế, kết hợp với sự vắng mặt của sự thay đổi cơ chế và sự xuất hiện của các bệnh lý mới, không hỗ trợ một hiệu quả chống khối u mạnh mẽ của metformin đường uống trong NMIBC.
Bình luận chuyên gia
Cuộc điều tra này có ý nghĩa quan trọng là một trong những thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đánh giá trực tiếp hoạt tính của metformin đường uống trong bệnh lý đánh dấu của NMIBC. Thiết kế bệnh lý đánh dấu cho phép quan sát tinh vi về sinh học khối u trong quá trình điều trị mà không cần cắt bỏ hoàn toàn ngay lập tức, điều này mang lại thông tin nhưng cũng mang theo hạn chế.
Kích thước mẫu nhỏ (n=11) và thiếu nhóm đối chứng ngẫu nhiên hạn chế các kết luận chắc chắn về hiệu quả. Việc lựa chọn đường uống, mặc dù metformin được biết là thanh thải nhanh qua thận và có nồng độ cao hơn trong nước tiểu, đặt ra câu hỏi liệu liều lượng toàn thân có chuyển thành nồng độ thuốc đủ trong bàng quang để gây độc tế bào hoặc ức chế tế bào hay không.
Hơn nữa, các kết quả miễn dịch hóa học gợi ý sự vắng mặt của tác động sinh học trực tiếp trên các con đường tín hiệu then chốt được liên kết với hoạt tính chống ung thư được đề xuất của metformin. Điều này có thể chỉ ra rằng các cơ chế của metformin có thể không hoạt động trong các tế bào khối u biểu mô bàng quang hoặc yêu cầu thời gian điều trị dài hơn hoặc việc cung cấp thuốc địa phương hóa cao hơn.
Hướng dẫn điều trị NMIBC hiện tại nhấn mạnh các liệu pháp intravesical để giảm tái phát, nơi tiếp xúc trực tiếp với bàng quang là quan trọng. Metformin đường uống có thể không đạt được nồng độ điều trị cần thiết trong bàng quang, trái ngược với BCG hoặc các chất gây tê intravesical.
Dù có những hạn chế này, nghiên cứu này đóng góp dữ liệu lâm sàng quý giá cho một lĩnh vực nghiên cứu đang hoạt động điều tra việc sử dụng lại metformin trong điều trị ung thư. Nó nhấn mạnh sự cần thiết phải tìm kiếm các cách tiếp cận thay thế, bao gồm các đường cung cấp intravesical, các liệu pháp kết hợp, hoặc phân loại bệnh nhân dựa trên sinh học khối u để làm rõ vai trò của metformin.
Kết luận
Nghiên cứu đánh dấu bệnh lý giai đoạn II đánh giá metformin đường uống cho bệnh nhân NMIBC cấp độ thấp đã cung cấp bằng chứng hạn chế về hiệu quả chống khối u, với chỉ một đáp ứng hoàn toàn và một đáp ứng một phần được ghi nhận trong số 11 bệnh nhân. Mặc dù nói chung được dung nạp tốt, điều trị metformin không gây ra thay đổi đo lường được trong các dấu hiệu sinh học khối u, và một số bệnh nhân đã phát triển các bệnh lý cấp độ thấp mới trong quá trình điều trị.
Do đó, metformin đường uống không thể được khuyến nghị hiện tại như một tác nhân chống khối u cho NMIBC dựa trên bằng chứng hiện có. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc tối ưu hóa việc cung cấp thuốc, hiểu các phản ứng cụ thể của khối u, và khám phá các liệu pháp kết hợp đồng bộ. Nghiên cứu này làm nổi bật những thách thức trong việc chuyển đổi các đặc tính chống ung thư tiền lâm sàng của metformin thành hiệu quả lâm sàng cho ung thư bàng quang.
Tài liệu tham khảo
van Hattum JW, Remmelink MJ, Nuijens ST, de Ruiter BM, Hooijer GKJ, Oddens JR, Savci-Heijink CD, Mathot R, Witjes JA, Pollak MN, de Reijke TM, Molenaar RJ, Wilmink HW. Nghiên cứu về metformin đường uống trong điều trị intravesical ung thư bàng quang không xâm lấn cơ. BJU Int. 2025 Oct;136(4):738-746. doi: 10.1111/bju.16767. Epub 2025 May 22. PMID: 40404168; PMCID: PMC12415309.
van der Heijden AG, Witjes JA. Ung thư bàng quang: các cách tiếp cận điều trị mới cho ung thư bàng quang không xâm lấn cơ. Nat Rev Urol. 2018;15(7):425-426. doi:10.1038/s41585-018-0033-5
Jiang T, et al. Metformin trong ung thư phổi: một bài đánh giá hệ thống và meta-phân tích. Cancer Manag Res. 2020;12:10287-10300. doi:10.2147/CMAR.S274453
Zanella C, et al. Metformin và ung thư: Các cách sử dụng mới cho một loại thuốc cũ. Sci Transl Med. 2023;15(677):eabe6751.
Madeo F, et al. Metformin và chống lão hóa: Thách thức mở. Cell Metab. 2024;36(6):1036-1048. doi:10.1016/j.cmet.2024.05.004