Nhấn mạnh
– Mavacamten không đạt được cải thiện thống kê đáng kể về lượng oxy tiêu thụ đỉnh và điểm số triệu chứng trong bệnh cơ tim phì đại không tắc nghẽn (HCM) có triệu chứng.
– Thử nghiệm ODYSSEY-HCM là một nghiên cứu quốc tế, ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, giai đoạn 3 lớn.
– Mặc dù mavacamten đã được phê duyệt cho HCM tắc nghẽn, lợi ích của nó trong HCM không tắc nghẽn vẫn chưa được xác nhận.
– Các vấn đề về an toàn bao gồm tỷ lệ giảm phân suất tống máu (EF) cao hơn và gián đoạn điều trị nhiều hơn với mavacamten.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
Bệnh cơ tim phì đại (HCM) là một bệnh cơ tim di truyền đặc trưng bởi sự dày lên không giải thích được của thất trái, ảnh hưởng đến cả thể trạng tắc nghẽn và không tắc nghẽn. HCM tắc nghẽn, đánh dấu bằng tắc nghẽn đường ra thất trái (LVOT), có các phương pháp điều trị triệu chứng được công nhận, bao gồm mavacamten, một chất ức chế myosin tim mới điều chỉnh sự co thắt quá mức và cải thiện các thông số huyết động. Ngược lại, bệnh nhân HCM không tắc nghẽn, không có gradient LVOT đáng kể, gặp phải tình trạng bệnh tật đáng kể do các triệu chứng như khó thở và không chịu đựng được vận động, nhưng các phương pháp điều trị dựa trên bằng chứng vẫn còn hạn chế.
Do mục tiêu cơ chế của mavacamten nhắm vào sự co thắt quá mức của sợi cơ, đã có sự quan tâm mạnh mẽ về hiệu quả của nó trong HCM không tắc nghẽn; tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng vẫn chưa chắc chắn. Sự thiếu hụt này trong các lựa chọn điều trị phản ánh nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các can thiệp cải thiện khả năng chức năng và chất lượng cuộc sống trong nhóm bệnh nhân này.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm ODYSSEY-HCM là một thử nghiệm lâm sàng quốc tế, ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, giai đoạn 3 nhằm đánh giá tác động của mavacamten đối với khả năng chức năng và kết quả báo cáo của bệnh nhân ở người lớn mắc bệnh cơ tim phì đại không tắc nghẽn có triệu chứng. Thử nghiệm đã tuyển dụng 580 người tham gia, được phân bổ ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để sử dụng mavacamten hoặc giả dược.
Người tham gia ban đầu nhận mavacamten 5 mg mỗi ngày, với việc điều chỉnh liều lên đến 15 mg dựa trên đánh giá phân suất tống máu thất trái (LVEF) để giảm thiểu chức năng thuỷ triều co thắt. Nhóm giả dược trải qua các điều chỉnh liều giả để duy trì che giấu. Thời gian điều trị kéo dài 48 tuần.
Các điểm cuối chính bao gồm sự thay đổi từ cơ bản đến tuần 48 trong lượng oxy tiêu thụ đỉnh (pVO2), một chỉ số khách quan về khả năng chức năng, và điểm tổng hợp lâm sàng của Câu hỏi về bệnh cơ tim Kansas City (KCCQ-CSS), một thang đo kết quả báo cáo của bệnh nhân đã được kiểm chứng đánh giá tình trạng sức khỏe và gánh nặng triệu chứng.
Kết quả chính
Tổng cộng 289 bệnh nhân nhận mavacamten và 291 nhận giả dược. Nhóm nghiên cứu có độ tuổi trung bình 56±15 năm, với 46% là phụ nữ.
Về các điểm cuối chính, việc điều trị bằng mavacamten mang lại tăng trung bình ít nhất là 0.52 ml/kg/min (95% CI, 0.09 đến 0.95) trong lượng oxy tiêu thụ đỉnh, so với 0.05 ml/kg/min (95% CI, -0.38 đến 0.47) với giả dược. Sự khác biệt giữa các nhóm là 0.47 ml/kg/min không đạt ý nghĩa thống kê (95% CI, -0.03 đến 0.98; P=0.07).
Trong tình trạng sức khỏe được báo cáo bởi bệnh nhân, nhóm mavacamten cải thiện 13.1 điểm (95% CI, 10.7 đến 15.5) trong KCCQ-CSS so với 10.4 điểm (95% CI, 8.0 đến 12.8) trong nhóm giả dược, với sự khác biệt giữa các nhóm là 2.7 điểm không đạt ý nghĩa (95% CI, -0.1 đến 5.6; P=0.06).
Dữ liệu an toàn cho thấy việc giảm LVEF phổ biến hơn ở những người nhận mavacamten và dẫn đến tỷ lệ tạm ngừng điều trị cao hơn. Hồ sơ các sự cố bất lợi tổng thể phù hợp với dữ liệu trước đó nhưng yêu cầu giám sát cẩn thận chức năng co thắt trong quá trình điều trị.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm ODYSSEY-HCM là một cột mốc trong việc đánh giá liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu trong bệnh cơ tim phì đại không tắc nghẽn, mặc dù kết quả điểm cuối chính trung lập cho thấy lợi ích của mavacamten có thể không mở rộng đến thể trạng này. Sự tăng khoảng 0.5 ml/kg/min trong lượng oxy tiêu thụ đỉnh thấp hơn ngưỡng cải thiện lâm sàng được chấp nhận phổ biến và không đạt ý nghĩa thống kê, chỉ ra khả năng cải thiện chức năng hạn chế.
Thú vị的是，两组的症状评分都有所改善，这可能反映了安慰剂效应或背景治疗的优化。尽管在KCCQ-CSS中mavacamten组的数值优势没有达到统计学意义，但这一结果表明一些症状缓解值得进一步探索。
从机制上讲，mavacamten对肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的作用主要减轻了因过度收缩引起的阻塞，而不是非阻塞性HCM病理生理中的舒张功能障碍或微血管缺血。这种生物学合理性支持了观察到的疗效不确定。
局限性包括剂量调整的单盲性质、依赖峰值氧摄取量作为异质人群的主要测量指标以及48周的时间框架可能不足以捕捉长期结果。未来的研究可能会探索替代生物标志物或联合疗法。
结论
尽管mavacamten在阻塞性HCM中已确立其地位，但在ODYSSEY-HCM试验中，它并未在非阻塞性HCM患者中显示出统计学显著的运动能力和症状负担改善。与安慰剂相比，与收缩功能相关的安全性信号需要持续关注。这些发现强调了非阻塞性HCM的复杂性和未满足的治疗挑战，并强调了继续研究以开发针对这一独特表型的有效治疗方法的必要性。
参考文献
Desai MY, Owens AT, Abraham T, Olivotto I, Garcia-Pavia P, Lopes RD, Elliott P, Fernandes F, Verheyen N, Maier L, Meder B, Azevedo O, Kitaoka H, Wolski K, Wang Q, Jaber W, Mitchell L, Myers J, Rano T, Gong Z, Zhong Y, Carter-Bonanza S, Florea V, Aronson R, Nissen SE; ODYSSEY-HCM Investigators. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025 Sep 11;393(10):961-972. doi: 10.1056/NEJMoa2505927. Epub 2025 Aug 30. PMID: 40888717.