Kháng thể đơn dòng người MAM01 cho việc phòng ngừa sốt rét: Những hiểu biết từ thử nghiệm giai đoạn 1 và bối cảnh trong phát triển kháng thể đơn dòng chống sốt rét

Những điểm nổi bật

• MAM01, một kháng thể đơn dòng người nhắm vào vùng lặp NANP bảo tồn của protein circumsporozoite của P. falciparum, đã chứng minh tính an toàn và khái niệm chứng minh lâm sàng cho việc phòng ngừa sốt rét ở người không mắc sốt rét.
• Thử nghiệm giai đoạn 1 tăng liều thích ứng cho thấy không có sự cố nghiêm trọng liên quan đến điều trị và xác định ngưỡng nồng độ huyết thanh bảo vệ (>88 µg/mL).
• Hiệu quả của MAM01 phù hợp với bằng chứng mới từ các kháng thể đơn dòng liên quan như CIS43LS và L9LS, cung cấp tiềm năng cho việc phòng ngừa sốt rét đơn giản hóa hơn.
• Tính khả thi trong tương lai phụ thuộc vào việc tối ưu hóa quy trình liều, giảm chi phí sản xuất và nhắm mục tiêu vào những nhóm dân cư có nguy cơ cao nhất.

Nền tảng

Sốt rét vẫn là một thách thức lớn về sức khỏe toàn cầu, đặc biệt là ở châu Phi cận Sahara, nơi Plasmodium falciparum chịu trách nhiệm cho tỷ lệ tử vong trẻ em đáng kể. Các phương pháp tiếp cận truyền thống bao gồm kiểm soát vectơ và hóa trị liệu đã mang lại lợi ích, nhưng những nỗ lực kiểm soát gần đây đã gặp hạn chế. Vacxin sốt rét duy nhất được WHO phê duyệt, RTS,S/AS01, cung cấp mức độ bảo vệ vừa phải, nhưng hiệu quả của vacxin giảm dần và yêu cầu nhiều liều. Điều này nhấn mạnh nhu cầu cấp thiết về các chiến lược phòng ngừa mới.

Các kháng thể đơn dòng (mAbs) nhắm vào protein circumsporozoite (CSP) của P. falciparum—antigen bề mặt chủ đạo của sporozoites—đã nổi lên như những can thiệp đầy hứa hẹn. CSP chứa một vùng lặp trung tâm bảo tồn giàu motif NANP, cần thiết cho khả năng lây nhiễm của sporozoites. Nhắm vào vùng này bằng các mAbs mạnh mẽ cung cấp tiềm năng cho việc phòng ngừa sốt rét bền vững và đơn giản hơn, yêu cầu ít liều hơn so với vacxin, với tác dụng bảo vệ nhanh chóng.

Nội dung chính

Phát triển và đánh giá lâm sàng của MAM01

Lyke et al. (2025) đã báo cáo thử nghiệm giai đoạn 1 đầu tiên trên người, tăng liều, mù đôi, có đối chứng giả dược của MAM01 tại Trung tâm Phát triển Vacxin và Sức khỏe Toàn cầu của Đại học Maryland (NCT05891236). Kháng thể đơn dòng này nhắm vào motif lặp NANP bảo tồn trong CSP.

Nghiên cứu đã tuyển chọn 38 người trưởng thành khỏe mạnh từ 18 đến 50 tuổi, chưa từng tiếp xúc với sốt rét hoặc tiêm chủng. Người tham gia được phân nhóm tuần tự vào một trong năm nhóm liều: 1.5, 5, 10, hoặc 40 mg/kg qua đường tĩnh mạch, hoặc 5 mg/kg dưới da, với một nhóm giả dược để so sánh. Việc tăng liều được thực hiện cách nhau hai tuần và được tiến hành dưới sự ngẫu nhiên và che giấu chặt chẽ.

Từ 18 đến 26 tuần sau khi dùng thuốc, người tham gia đã trải qua nhiễm sốt rét kiểm soát (CHMI) thông qua vết cắn của năm con muỗi P. falciparum NF54 bị nhiễm. Theo dõi PCR siêu nhạy cho sự hiện diện của ký sinh trùng được thực hiện đến ngày 27 sau khi phơi nhiễm. Điều trị được áp dụng khi phát hiện ký sinh trùng hoặc theo kinh nghiệm vào ngày 27 nếu không có.

An toàn và khả năng dung nạp

MAM01 được dung nạp tốt ở tất cả các nhóm liều. Không có sự cố nghiêm trọng liên quan đến điều trị được báo cáo sau một hoặc hai liều. Đặc điểm an toàn thuận lợi này phù hợp với các nghiên cứu mAb trước đó nhắm vào CSP, như CIS43LS và L9LS, cũng đã chứng minh khả năng dung nạp tốt.

Hiệu quả bảo vệ và dược động học

Trong số 22 người tham gia nhận MAM01 và trải qua CHMI, 18 người phát triển ký sinh trùng, trong khi không có ai trong ba người nhận 40 mg/kg qua đường tĩnh mạch, chỉ ra sự bảo vệ hoàn toàn ở liều cao nhất được thử nghiệm.

Phân tích dược động học xác định ngưỡng nồng độ huyết thanh khoảng 88 μg/mL của MAM01, ở trên mức này, người tham gia được bảo vệ khỏi ký sinh trùng. Liên hệ dược động học này cung cấp mục tiêu cho việc tối ưu hóa liều trong các thử nghiệm tương lai.

Bối cảnh của MAM01 trong lĩnh vực kháng thể đơn dòng cho sốt rét

Các nghiên cứu lâm sàng song song của các kháng thể đơn dòng khác, đặc biệt là CIS43LS và L9LS, đã báo cáo hiệu quả bảo vệ tương tự:

– CIS43LS, nhắm vào vùng lặp NANP, đã cung cấp 88% bảo vệ chống lại ký sinh trùng trong thử nghiệm giai đoạn 1 và thể hiện hiệu quả 75-88% trong vòng sáu tháng trong thử nghiệm giai đoạn 2 ở người lớn Mali, với thời gian bán thải khoảng 56 ngày (Lyke et al., 2021; Cohen et al., 2022).

– L9LS, một mAb thế hệ tiếp theo, đã thể hiện hiệu quả 66-70% chống lại nhiễm P. falciparum ở trẻ em Mali khi được tiêm dưới da, với độ an toàn mạnh mẽ (Shi et al., 2024).

– TB31F, nhắm vào một antigen khác liên quan đến việc truyền bệnh, đã thể hiện hoạt động ngăn chặn truyền bệnh mạnh mẽ trong các thử nghiệm giai đoạn sớm, mở rộng tiềm năng sử dụng của mAbs cho việc kiểm soát sốt rét (de Jong et al., 2022).

Những kết quả này tập hợp lại khẳng định rằng các kháng thể đơn dòng nhắm vào CSP là một chiến lược an toàn và hiệu quả để phòng ngừa nhiễm sốt rét, với những ưu điểm bao gồm thời gian bán thải dài, khả năng tiêm dưới da và hiệu quả ở liều thấp tương đối.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm MAM01 xác nhận mô hình rằng các kháng thể đơn dòng nhắm vào các epitope bảo tồn của CSP có thể cung cấp mức bảo vệ cao chống lại nhiễm P. falciparum ở người không mắc sốt rét. Thiết kế mù đôi, có đối chứng giả dược, thích ứng tăng cường tính hợp lệ của dữ liệu về an toàn và hiệu quả.

Cơ chế hoạt động, nhắm vào vùng lặp NANP, cản trở sự xâm nhập của sporozoites vào tế bào gan, giai đoạn quan trọng ban đầu của nhiễm sốt rét, do đó ngăn chặn ký sinh trùng máu và bệnh lâm sàng.

Tuy nhiên, để triển khai rộng rãi, vẫn còn những thách thức, bao gồm việc mở rộng quy mô sản xuất để giảm chi phí, thiết lập quy trình liều tối ưu để cân bằng hiệu quả và khả năng chi trả, và xác minh ở các dân cư đa dạng, đặc biệt là trẻ em nhỏ và những người có miễn dịch bán phần ở các khu vực có sốt rét.

Đáng chú ý, ngưỡng nồng độ huyết thanh bảo vệ được xác định (khoảng 88 μg/mL) vượt quá ngưỡng thấp hơn được báo cáo cho các kháng thể liên quan như L9LS (khoảng 9 μg/mL), có thể phản ánh sự khác biệt về độ gắn kết, hiệu suất hoặc phương pháp xét nghiệm. So sánh trực tiếp và chuẩn hóa là cần thiết.

Hơn nữa, các mô hình nhiễm sốt rét kiểm soát ở người, mặc dù có giá trị vô giá cho việc chứng minh khái niệm ban đầu, có thể không phản ánh đầy đủ hiệu quả trên thực địa hoặc bảo vệ lâu dài, đòi hỏi các thử nghiệm giai đoạn 2 và 3 ở các khu vực có sốt rét.

Kết luận

Kháng thể đơn dòng MAM01 cung cấp bằng chứng giai đoạn đầu đầy hứa hẹn về tính an toàn và hiệu quả bảo vệ chống lại nhiễm sốt rét kiểm soát ở người không mắc sốt rét. Kèm theo các kháng thể đơn dòng đang phát triển khác như CIS43LS và L9LS, MAM01 bổ sung vào vũ khí ngày càng tăng có thể biến đổi các chiến lược phòng ngừa sốt rét.

Công việc trong tương lai nên tập trung vào tối ưu hóa liều, phân tích hiệu quả chi phí và đánh giá ở các dân cư có nguy cơ cao ở các khu vực có sốt rét để thực hiện tiềm năng lâm sàng và y tế công cộng của các kháng thể đơn dòng trong các nỗ lực kiểm soát và loại trừ sốt rét.

Tài liệu tham khảo

• Lyke KE et al. Kháng thể đơn dòng người MAM01 để bảo vệ chống lại sốt rét ở người lớn ở Hoa Kỳ: Thử nghiệm giai đoạn 1 đầu tiên, tăng liều, mù đôi, có đối chứng giả dược, thích ứng. Lancet Infect Dis. 2025 Sep 23:S1473-3099(25)00481-5. PMID: 41005346.
• Cohen J et al. An toàn và hiệu quả của kháng thể đơn dòng chống sốt rét ở Mali. N Engl J Med. 2022 Nov 17;387(20):1833-1842. PMID: 36317783.
• Shi Y et al. Tiêm dưới da kháng thể đơn dòng để phòng ngừa sốt rét. N Engl J Med. 2024 May 2;390(17):1549-1559. PMID: 38669354.
• Lyke KE et al. Liều thấp qua đường tĩnh mạch và dưới da của kháng thể đơn dòng CIS43LS để bảo vệ chống lại sốt rét (VRC 612 Phần C): Thử nghiệm giai đoạn 1, thích ứng. Lancet Infect Dis. 2023 May;23(5):578-588. PMID: 36708738.
• de Jong NW et al. An toàn, khả năng dung nạp và hoạt động giảm truyền Plasmodium falciparum của kháng thể đơn dòng TB31F: Thử nghiệm giai đoạn 1. Lancet Infect Dis. 2022 Nov;22(11):1596-1605. PMID: 35963275.
• Lyke KE et al. Kháng thể đơn dòng để phòng ngừa sốt rét. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):803-814. PMID: 34379916.