Liều thấp Lithium cho rối loạn nhận thức nhẹ: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ban đầu và tổng hợp các mô hình bảo vệ thần kinh mới nổi

Những điểm chính

• Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ban đầu kéo dài 2 năm (PMID: 41770546) cho thấy lithium carbonate liều thấp có thể thực hiện được và an toàn cho người lớn tuổi mắc rối loạn nhận thức nhẹ (MCI).
• Mặc dù kết quả chính không đạt ý nghĩa thống kê, nhưng đã quan sát được xu hướng giảm chậm hơn trong trí nhớ ngôn ngữ (CVLT-II) (P = .05), cho thấy tín hiệu nhận thức tiềm năng.
• Vai trò của lithium đang được xem xét lại cùng với các liệu pháp điều chỉnh bệnh mới như lecanemab và các mục tiêu đa hệ thống mới như GPR3 và trục ruột-nao.
• Học máy tiên tiến và mô hình hóa đa phương thức (PMID: 41376794) là cần thiết để xác định các nhóm con MCI có khả năng hưởng lợi từ các chất bảo vệ thần kinh như lithium.

Bối cảnh

Rối loạn nhận thức nhẹ (MCI) đại diện cho một cửa sổ can thiệp lâm sàng quan trọng, đứng giữa sự suy giảm nhận thức liên quan đến tuổi tác bình thường và bệnh Alzheimer (AD) ở giai đoạn mất trí nhớ. Mặc dù đã có sự chấp thuận gần đây đối với các kháng thể đơn dòng nhắm vào amyloid, vẫn còn nhu cầu chưa được đáp ứng sâu sắc đối với các chất dược lý an toàn, dễ tiếp cận và đa tác dụng có thể ổn định chức năng nhận thức và điều chỉnh sự thoái hóa thần kinh. Lithium, truyền thống được sử dụng ở liều cao để điều trị rối loạn lưỡng cực, đã được giả định từ lâu rằng có các đặc tính bảo vệ thần kinh ở mức dưới liều điều trị. Bằng chứng tiền lâm sàng và dịch tễ học cho thấy lithium có thể ức chế kinase tổng hợp glycogen-3 beta (GSK-3β), tăng cường biểu hiện yếu tố dinh dưỡng thần kinh do não (BDNF) và có thể giảm sự phosphoryl hóa amyloid-beta (Aβ) và tau. Tuy nhiên, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng mạnh mẽ trong dân số MCI đã khan hiếm cho đến khi hoàn thành thử nghiệm khả năng thực hiện của Đại học Pittsburgh.

Nội dung chính

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ban đầu: Gildengers et al. (2026)

Trung tâm chú ý lâm sàng gần đây là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược tại một địa điểm (NCT03185208) do Gildengers và cộng sự thực hiện. Thử nghiệm này nhằm đánh giá liệu lithium carbonate liều thấp hàng ngày có thể làm chậm sự suy giảm nhận thức trong 2 năm ở người lớn tuổi 60 trở lên mắc MCI hay không.

Phương pháp và đối tượng: Nghiên cứu này random hóa 83 đối tượng (41 lithium, 42 giả dược). Liều lượng can thiệp nhằm đảm bảo liều thấp, cân nhắc giữa nhu cầu tiềm năng bảo vệ thần kinh và lo ngại về an toàn trong dân số cao tuổi. Phương pháp của thử nghiệm sử dụng các mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính trong khung công việc điều trị theo ý định (ITT), tập trung vào sáu kết quả chính bao gồm hiệu suất nhận thức (CVLT-II, BVMT-R, PACC), hình ảnh học (thể tích chất xám hạch hải mã và vỏ não) và mức độ BDNF trong huyết tương.

Kết quả nhận thức và hình ảnh: Sau 24 tháng, không có kết quả nào trong sáu kết quả chính đạt ngưỡng ý nghĩa thống kê đã được quy định trước. Tuy nhiên, đã xuất hiện một tín hiệu lâm sàng thú vị trong bài kiểm tra California Verbal Learning Test-II (CVLT-II) hồi tưởng muộn. Nhóm giả dược suy giảm 1,42 điểm mỗi năm, trong khi nhóm lithium chỉ suy giảm 0,73 điểm (hiệu ứng 0,69 điểm/năm; khoảng tin cậy 95%, 0,01-1,37; P = .05). Phân tích thể tích cho thấy sự suy giảm ổn định trong thể tích hạch hải mã và vỏ não ở cả hai nhóm, mà không có tương tác đáng kể giữa điều trị và thời gian.

An toàn và khả năng chịu đựng: Trong dân số MCI cao tuổi, an toàn là tối quan trọng. Thử nghiệm đã xác nhận rằng lithium liều thấp nói chung là an toàn. Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm tăng creatinin (29% lithium so với 31% giả dược), tiêu chảy (29% so với 15%) và rung (24% so với 15%). Quan trọng là, các sự cố bất lợi nghiêm trọng giữa các nhóm là tương đương (29% so với 23%), và không có sự cố nào được liên kết chắc chắn với điều trị. Điều này xác lập hồ sơ an toàn rõ ràng cho các thử nghiệm giai đoạn II/III lớn hơn.

Lithium trong bối cảnh của liệu pháp AD hiện đại

Để hiểu được ý nghĩa lâm sàng của lithium, cần phải so sánh nó với cảnh quan đang thay đổi của liệu pháp AD:

Sinh học và mô hình: Các nghiên cứu mô hình về lecanemab (PMID: 41603883) cho thấy các liệu pháp điều chỉnh bệnh (DMTs) có thể làm chậm sự tiến triển đến AD vừa và nặng gần 2 năm. Mặc dù lecanemab nhắm vào sự loại bỏ Aβ, cơ chế đề xuất của lithium là ở giai đoạn đầu hoặc bổ trợ, tập trung vào sức đề kháng của tế bào thần kinh và tính linh hoạt của synapses. Sự kết hợp của lithium với sinh học có thể đại diện cho một chiến lược đa mục tiêu trong tương lai.

Modulator chuyển hóa và viêm: Nghiên cứu gần đây về trục vi khuẩn đường ruột-nao (PMID: 41527932) nhấn mạnh cách các hợp chất sinh học có nguồn gốc từ chế độ ăn Địa Trung Hải (Neurosyn240) giảm các mảng amyloid trong hạch hải mã và kích hoạt viroglia ở mô hình động vật. Tương tự, việc nghiên cứu các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ đường ruột như TMAO (PMID: 41459734) cho thấy các sản phẩm chuyển hóa toàn thân có thể làm trầm trọng thêm sự phosphoryl hóa tau thông qua tín hiệu HIF1α. Lithium có thể tương tác với các con đường này bằng cách điều chỉnh môi trường viêm toàn thân, như được thấy trong phân tích chéo giữa các rối loạn của CXCL8 trong PTSD và AD (PMID: 41510671).

Những hiểu biết về cơ chế và ý nghĩa chuyển dịch

Tiềm năng bảo vệ thần kinh của lithium có thể xuất phát từ khả năng phục hồi trạng thái cân bằng oxi hóa và giảm viêm thần kinh. Điều này phù hợp với các phát hiện từ các hợp chất hybrid thieno-oxazine mới (PMID: 41481412) và các hợp chất dựa trên selen như 4-PSQ (PMID: 41697767), bình thường hóa mức corticosterone và phục hồi hoạt động của enzym chống oxy hóa.

Hơn nữa, vai trò của các khí gasotransmitter (Nitric Oxide, Carbon Monoxide, và Hydrogen Sulfide) như những điều chỉnh viên của sự sinh nơron ở người lớn (PMID: 41396689) cung cấp một cơ sở sinh học lý do tại sao lithium liều thấp có thể hỗ trợ dự trữ nhận thức, mặc dù không làm thay đổi đáng kể thể tích não tổng thể trong ngắn hạn. Tập trung đang chuyển từ việc chỉ đơn giản loại bỏ Aβ sang bảo vệ các tế bào thần kinh khỏi stress oxi hóa và các chuỗi phản ứng viêm.

Các tiến bộ phương pháp trong nghiên cứu MCI

Thử nghiệm Gildengers nhấn mạnh khó khăn trong việc đạt được ý nghĩa thống kê trong các thử nghiệm MCI ban đầu do tính đa dạng. Những tiến bộ gần đây trong y học tính toán cung cấp giải pháp:

Dự báo đa phương thức: Việc sử dụng LSTM dựa trên sự chú ý và các khung đa phương thức (PMID: 41376794) cho phép phân loại bệnh nhân thành “Thấp,” “Nhẹ” và “Nhanh” tiến triển. Áp dụng các mô hình như vậy cho các thử nghiệm lithium có thể giúp xác định một nhóm con “Nhanh” tiến triển có thể có phản ứng đáng kể hơn đối với can thiệp.

Dữ liệu bị thiếu và dấu ấn sinh học: Sự thiếu hụt dữ liệu cao trong các nghiên cứu hình ảnh học thần kinh có thể được giảm thiểu bằng các kỹ thuật imputation học máy như MissForest (PMID: 41684835). Ngoài ra, các công cụ như CEAM để phân tích methylation DNA não (PMID: 41428862) cung cấp cái nhìn chi tiết hơn về các thay đổi cụ thể theo loại tế bào, có thể phục vụ như các điểm cuối nhạy cảm hơn so với MRI thể tích tổng thể.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ban đầu của lithium liều thấp trong MCI cung cấp một “bằng chứng khái niệm” quan trọng về khả năng thực hiện và an toàn thay vì một tuyên bố quyết định về hiệu quả. Giá trị P = .05 cho CVLT-II hồi tưởng muộn là hấp dẫn nhưng yêu cầu giải thích thận trọng. Trong bối cảnh y học lâm sàng, tín hiệu này cho thấy lithium có thể bảo tồn các khía cạnh cụ thể của trí nhớ biểu hiện, thường là lĩnh vực đầu tiên bị ảnh hưởng trong giai đoạn tiền triệu của AD.

Vẫn còn tranh cãi về giả thuyết “thiếu lithium.” Lithium có phải là một vi chất thiết yếu cho sức khỏe nhận thức, hay tác dụng của nó thuần túy là dược lý? Sự tương quan mạnh mẽ giữa tỷ lệ mắc ung thư và mất trí nhớ trên toàn thế giới (PMID: 41427617) cho thấy các yếu tố tế bào chung, như cơ chế sửa chữa DNA và điều hòa apoptosis (đường dẫn Bcl-2/Bax), cả hai đều được điều chỉnh bởi lithium và các chất mới khác như các hợp chất hybrid thieno-oxazine (PMID: 41481412).

Từ góc độ hướng dẫn, lithium hiện không được khuyến nghị cho MCI. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân không thể tiếp cận hoặc đủ khả năng chi trả cho các kháng thể đơn dòng, hoặc những người mắc các bệnh đồng mắc như trầm cảm (trong đó 4-PSQ và lithium đều cho thấy hứa hẹn), lithium liều thấp là một khu vực hấp dẫn để nghiên cứu thêm. Hạn chế chính của nghiên cứu Gildengers là kích thước mẫu; một thử nghiệm lớn, đa trung tâm là cần thiết, có thể sử dụng các dấu ấn sinh học đa phương thức để làm giàu nhóm đối tượng.

Kết luận

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ban đầu kéo dài 2 năm về lithium carbonate liều thấp đã thành công trong việc xác lập khả năng thực hiện và an toàn của can thiệp này trong dân số MCI cao tuổi. Mặc dù các kết quả chính không đạt ý nghĩa thống kê, nhưng xu hướng thuận lợi trong sự suy giảm trí nhớ ngôn ngữ cung cấp nền tảng cho các cuộc điều tra giai đoạn III trong tương lai. Tiến bộ trong lĩnh vực này ngày càng được xác định bởi các cách tiếp cận đa mục tiêu—tích hợp các tác dụng bảo vệ thần kinh của lithium với các sinh học loại bỏ amyloid, điều chỉnh vi khuẩn đường ruột và phân loại bệnh nhân được hỗ trợ bởi AI tiên tiến. Tương lai của liệu pháp MCI nằm trong y học chính xác, nơi lithium liều thấp có thể tìm thấy vị trí của mình như một trụ cột của sự ổn định nhận thức.

Tài liệu tham khảo

• Gildengers AG, et al. Low-Dose Lithium for Mild Cognitive Impairment: A Pilot Randomized Clinical Trial. JAMA neurology. 2026. PMID: 41770546.
• Lopresti BJ, et al. Estimating the long-term health outcomes of treatment with lecanemab in early Alzheimer’s disease: a modelling study. J Med Econ. 2026. PMID: 41603883.
• Ibrahim TS, et al. Utilizing multimodal models to forecast Alzheimer’s disease progression and clinical subtypes. Health Inf Sci Syst. 2025. PMID: 41376794.
• Santini T, et al. A novel Mediterranean diet-inspired supplement reduces hippocampal amyloid deposits and microglial activation. Gut Microbes. 2026. PMID: 41527932.
• Diaz JL, et al. Trimethylamine-N-oxide exacerbates Alzheimer’s disease progression via targeting HIF1α signaling. Gut Microbes. 2026. PMID: 41459734.
• Royse SK, et al. Machine learning for missing data imputation in Alzheimer’s research: predicting medial temporal lobe dynamic flexibility. Cogn Neurodyn. 2026. PMID: 41684835.