Những điểm nổi bật
– Trong một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc melanoma di căn (n=14 có thể đánh giá), liều thấp IL-2 dưới da sau tiêu diệt bạch cầu và truyền TIL đã tạo ra hiệu quả lâm sàng tương đương với liều cao IL-2 tĩnh mạch khi tiếp theo là pembrolizumab.
– Tỷ lệ đáp ứng tổng thể thấp ở cả hai nhóm; một trường hợp đáp ứng cục bộ kéo dài (>76 tháng) xảy ra ở nhóm liều thấp.
– Liều IL-2 không làm thay đổi đáng kể tần suất, đặc điểm, hoặc sự phân chia của tế bào T tuần hoàn; pembrolizumab (chống PD-1) được tiêm sau 21 ngày từ khi truyền TIL không tăng cường sự phân chia tế bào T ngoại biên.
– Liều thấp IL-2 có tỷ lệ sốt trung bạch cầu cấp độ 3 thấp hơn và thời gian nằm viện ngắn hơn, gợi ý về lợi thế an toàn và sử dụng nguồn lực.
Nền tảng
Truyền tế bào lympho xâm nhập khối u (TIL) là một liệu pháp miễn dịch đã được thiết lập cho melanoma di căn, với các phản ứng kéo dài ở một nhóm bệnh nhân. Truyền TIL truyền thống được thực hiện cùng với tiêu diệt bạch cầu và liều cao interleukin-2 (IL-2) để hỗ trợ sự sống còn và mở rộng của tế bào T đã truyền, nhưng liều cao IL-2 gây ra độc tính đáng kể và yêu cầu theo dõi nội trú chặt chẽ. Phương án cytokine tối ưu sau TIL và cách tốt nhất để tích hợp chặn điểm kiểm soát (ví dụ, kháng thể chống PD-1) vẫn chưa được giải quyết. Nghiên cứu của Hasanov et al. xem xét liệu liệu pháp IL-2 ít mạnh mẽ hơn có thể giữ được lợi ích miễn dịch và lâm sàng đồng thời giảm độc tính khi kết hợp với pembrolizumab bắt đầu sau ba tuần từ khi truyền TIL hay không.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này tuyển chọn bệnh nhân mắc melanoma di căn đã trải qua tiêu diệt bạch cầu bằng cyclophosphamide và fludarabine, tiếp theo là truyền TIL chưa được chỉnh sửa. Hai chiến lược liều IL-2 được so sánh song song:
- Nhóm 1 (Liều cao IL-2, HD): IL-2 720,000 IU/kg IV mỗi 8 giờ, tối đa 15 liều.
- Nhóm 2 (Liều thấp IL-2, LD): IL-2 2 triệu IU dưới da hàng ngày trong 14 ngày.
Tất cả bệnh nhân nhận pembrolizumab 200 mg IV bắt đầu 21 ngày sau khi truyền TIL và mỗi 3 tuần sau đó trong tối đa 2 năm. Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) theo RECIST 1.1. Mẫu máu ngoại biên được thu thập định kỳ để phân tích bằng tế bào kế và cytokine để đánh giá các yếu tố miễn dịch liên quan.
Kết quả chính
Hiệu quả lâm sàng
Nghiên cứu báo cáo các nhóm nhỏ, cân đối (n=7 mỗi nhóm) với các đáp ứng tốt nhất sau đây:
- Nhóm 1 (HD IL-2): 1 đáp ứng cục bộ (PR) kéo dài 10 tháng, 2 bệnh nhân ổn định (SD), 3 tiến triển (PD), và 1 không thể đánh giá (NE).
- Nhóm 2 (LD IL-2): 1 PR kéo dài (>76 tháng và đang tiếp tục), 1 SD, và 5 PD.
Vì kích thước mẫu nhỏ, so sánh thống kê chính thức về ORR không được báo cáo là quyết định. Đáp ứng PR kéo dài duy nhất trong nhóm liều thấp đáng chú ý nhưng phải được diễn giải cẩn thận vì số lượng.
An toàn và sử dụng nguồn lực
Hồ sơ độc tính tổng thể giữa các nhóm tương đối tương đương. Tuy nhiên, bệnh nhân nhận liều thấp IL-2 có tỷ lệ sốt trung bạch cầu cấp độ 3 thấp hơn (57% so với 71% trong nhóm liều cao) và thời gian nằm viện trung bình ngắn hơn (16 ngày so với 18 ngày). Những khác biệt này gợi ý về lợi thế tiềm năng về an toàn, khả năng chịu đựng, và sử dụng dịch vụ y tế với liều thấp IL-2 dưới da, mặc dù cả hai phác đồ đều liên quan đến rủi ro đáng kể trong quá trình điều trị do tiêu diệt bạch cầu và truyền TIL.
Yếu tố miễn dịch liên quan
Phân tích tế bào kế và cytokine trong máu ngoại biên không tìm thấy sự khác biệt nhất quán giữa các nhóm liều IL-2 về tần suất, đặc điểm, hoặc sự phân chia của các nhóm tế bào T tuần hoàn. Các nhà nghiên cứu cũng báo cáo rằng việc bắt đầu pembrolizumab vào ngày 21 sau khi truyền TIL không tạo ra sự tăng trưởng đo đếm được trong sự phân chia tế bào T ngoại biên. Không có mối tương quan rõ ràng nào giữa đặc điểm tổng thể của TIL và đáp ứng lâm sàng được quan sát trong nhóm; tuy nhiên, bệnh nhân đạt được đáp ứng cục bộ nhận số lượng TIL tuyệt đối lớn hơn với tỷ lệ CD8+/CD4+ tương đối cao.
Giải thích và bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này giải quyết một câu hỏi lâm sàng quan trọng: liệu liệu pháp IL-2 ít mạnh mẽ hơn có thể hỗ trợ sự bám dính và hoạt động chống khối u của TIL đồng thời giảm độc tính và nhu cầu nguồn lực hay không? Kết quả chính – không có sự khác biệt đáng kể về các chỉ số miễn dịch ngoại biên hoặc đáp ứng lâm sàng giữa liều cao và liều thấp IL-2 khi kết hợp với TIL và pembrolizumab muộn – hỗ trợ giả thuyết rằng liều thấp IL-2 dưới da có thể là một lựa chọn thay thế chấp nhận được cho liều cao IL-2 nội trú trong tình huống này.
Điểm mạnh
- Dữ liệu lâm sàng và giám sát miễn dịch theo thời gian được thu thập một cách triển vọng cho phép so sánh trực tiếp các chiến lược IL-2 sau một quy trình tiêu diệt bạch cầu và truyền TIL đồng nhất.
- Đáp ứng kéo dài, lâu dài (>76 tháng) trong nhóm LD cung cấp bằng chứng nguyên tắc rằng các đợt phục hồi kéo dài có thể đạt được mà không cần liều cao IL-2 ở một số bệnh nhân.
Hạn chế
- Kích thước mẫu rất nhỏ (n=14 bệnh nhân được điều trị) hạn chế sức mạnh thống kê và khả năng đưa ra kết luận hiệu quả quyết định.
- Thiết kế và báo cáo nghiên cứu không cung cấp sự rõ ràng về ngẫu nhiên hóa hoặc phân tầng; không thể loại trừ sự thiên lệch trong việc lựa chọn.
- Các xét nghiệm máu ngoại biên có thể không phản ánh đầy đủ động lực, di chuyển, và trạng thái chức năng của TIL trong khối u.
- Bắt đầu pembrolizumab muộn (ngày 21) có thể đã giảm khả năng mở rộng đồng bộ của TIL đã truyền; thời gian khác hoặc các phương pháp đồng thời đáng được nghiên cứu.
Khả năng sinh học và xem xét cơ chế
IL-2 hỗ trợ sự sống còn và phân chia của tế bào T nhưng cũng mở rộng tế bào T điều hòa ở một số liều và có thể gây chết tế bào do hoạt hóa. Liều cao IV IL-2 đã được sử dụng truyền thống để tối đa hóa sự mở rộng của tế bào T đã truyền nhưng với chi phí là độc tính toàn thân. Liều thấp IL-2 dưới da có thể cung cấp hỗ trợ dinh dưỡng đủ cho tế bào T đã truyền mà không gây độc tính quá mức và có thể ưu tiên hỗ trợ các quần thể ký ức hiệu ứng và kiệt sức khi kết hợp với chặn điểm kiểm soát. Sự vắng mặt của sự tăng trưởng đo đếm được trong sự phân chia ngoại biên sau pembrolizumab cho thấy pembrolizumab có thể có tác dụng chính bên trong khối u hoặc thời gian và các chỉ số hệ thống được sử dụng không phù hợp để phát hiện tác động của chặn PD-1 trên tế bào đã truyền.
Ý nghĩa lâm sàng và hướng nghiên cứu trong tương lai
Đối với các bác sĩ và nhà thử nghiệm, dữ liệu này cung cấp lý do để tiếp tục nghiên cứu các phác đồ IL-2 ít mạnh mẽ hơn sau liệu pháp TIL, đặc biệt là ở những nơi có hạn chế nguồn lực hoặc bệnh nhân có bệnh kèm theo khiến liều cao IL-2 không hấp dẫn. Các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn là cần thiết để xác định sự không thua kém của liều thấp IL-2 về hiệu quả và để định lượng lợi ích về an toàn và chất lượng cuộc sống. Các câu hỏi chính cho nghiên cứu trong tương lai bao gồm:
- Có thời điểm tối ưu nào cho chặn điểm kiểm soát tương đối với truyền TIL để tối đa hóa sự đồng bộ không?
- Có thể sử dụng các dấu hiệu sinh học (ví dụ, tính đặc hiệu của neoantigen của TIL, clonality của thụ thể tế bào T, sự tồn tại trong khối u) để dự đoán bệnh nhân nào có thể làm tốt với liều thấp IL-2 không?
- Có nên thử nghiệm các cytokine thay thế (IL-7, IL-15, hoặc các biến thể IL-2 được chỉnh sửa để ưu tiên các hiệu ứng CD8+ so với Tregs) để cải thiện hiệu quả với độc tính thấp hơn không?
- Các kết quả này có thể áp dụng rộng rãi như thế nào qua các trung tâm có các phương pháp sản xuất TIL và dân số bệnh nhân khác nhau không?
Kết luận
Nghiên cứu triển vọng nhỏ này chỉ ra rằng liều thấp IL-2 dưới da được tiêm sau tiêu diệt bạch cầu và truyền TIL, tiếp theo là pembrolizumab muộn, mang lại các chỉ số miễn dịch ngoại biên tương tự và hiệu quả lâm sàng tương đương với truyền thống liều cao IV IL-2, với sự giảm nhẹ một số độc tính và thời gian nằm viện ngắn hơn. Kết quả hỗ trợ việc đánh giá thêm các phác đồ IL-2 ít mạnh mẽ hơn trong các thử nghiệm lớn, kiểm soát, với sự chú ý đến việc sắp xếp với chặn điểm kiểm soát và theo dõi miễn dịch trong khối u mạnh mẽ và dấu hiệu sinh học dự đoán.
Nguồn tài trợ và clinicaltrials.gov
Nguồn tài trợ và các số đăng ký thử nghiệm lâm sàng nên được tham khảo trực tiếp từ trích dẫn bài báo đã công bố dưới đây. Báo cáo chính cho dữ liệu này là:
Tài liệu tham khảo
Hasanov M, Kiany S, Forget MA, Bassett R, Davies MA, Diab A, Gershenwald JE, Glitza IC, Lee JE, Lucci A, McQuade JL, Patel SP, Ross MI, Tawbi HA, Wargo JA, Wong MK, Bernatchez C, Hwu P, Haymaker C, Amaria RN. Lymphodepletion, tumor-infiltrating lymphocytes, and high versus low dose IL-2 followed by pembrolizumab in patients with metastatic melanoma. Oncoimmunology. 2025 Dec;14(1):2546402. doi: 10.1080/2162402X.2025.2546402. Epub 2025 Aug 15. PMID: 40815607; PMCID: PMC12360205.
Để hiểu thêm về liệu pháp TIL và lịch sử của IL-2, người đọc nên tham khảo các tài liệu hướng dẫn hiện hành và các bài đánh giá toàn diện trong lĩnh vực này.
Hình ảnh minh họa
Cảnh cận cảnh của một phòng truyền thuốc ung thư hiện đại: bệnh nhân trung niên ngồi yên tĩnh nhận truyền tĩnh mạch, các bác sĩ ở phía sau xem xét hình ảnh trên máy tính bảng, và các lớp phủ khoa học bán trong suốt của tế bào T và mô hình minh họa của khối u melanoma. Phong cách: ảnh y tế thực tế với ánh sáng lâm sàng nhẹ, màu xanh và trắng mờ, chi tiết cao, bố cục trung tâm biên tập.