Đánh giá vai trò phụ trợ của liều thấp aspirin trong huyết khối tĩnh mạch liên quan đến ung thư: Hiệu quả, an toàn và ý nghĩa lâm sàng

Nền tảng

Huyết khối tĩnh mạch liên quan đến ung thư (VTE), bao gồm thuyên tắc phổi (PE) và huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), là một nguyên nhân đáng kể gây ra bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân có ung thư đang hoạt động. Khi tỷ lệ mắc ung thư tăng lên cùng với sự cải thiện về sự sống còn của bệnh nhân, việc quản lý các biến chứng huyết khối đã trở nên ngày càng quan trọng. Mặc dù các chất chống đông máu vẫn là phương pháp chính để điều trị VTE, các liệu pháp phụ trợ nhằm giảm tỷ lệ tái phát và tử vong do VTE đang được nghiên cứu tích cực. Aspirin, nổi tiếng với tác dụng chống tiểu cầu, được sử dụng rộng rãi để phòng ngừa huyết khối sơ cấp ở các nhóm bệnh nhân ung thư và đã thể hiện các đặc tính chống ung thư trong nhiều nghiên cứu. Tuy nhiên, hiệu quả và độ an toàn của aspirin khi sử dụng phụ trợ với chất chống đông máu trong việc điều trị VTE liên quan đến ung thư đã được xác định rõ ràng. Nghiên cứu đa trung tâm hồi cứu này được thực hiện để làm sáng tỏ vai trò của liều thấp aspirin như một liệu pháp phụ trợ trong bối cảnh này.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu bao gồm 2358 bệnh nhân có ung thư đang hoạt động và VTE cấp tính được xác nhận khách quan từ nhiều trung tâm từ tháng 5 năm 2017 đến tháng 5 năm 2024. Bệnh nhân được chia thành hai nhóm: những người chỉ sử dụng chất chống đông miệng trực tiếp (DOACs) và những người sử dụng DOACs cộng với liều thấp aspirin hàng ngày (100 mg). Các tiêu chí bao gồm chính bao gồm tuổi ≥18, ung thư đang hoạt động được xác nhận bằng mô học, liệu pháp DOAC chuẩn trong ít nhất 6 tháng sau khi chẩn đoán VTE, và điều trị chống ung thư phù hợp. Các tiêu chí loại trừ loại bỏ bệnh nhân có bệnh huyết khối tắc tĩnh mạch mãn tính hoặc liệu pháp chống tiểu cầu không phải liều thấp aspirin/thay thế.

Để giảm thiểu sự nhiễu loạn, điểm số phù hợp (1:2 tỷ lệ) được sử dụng để cân đối dân số học, bệnh lý nền, loại ung thư, yếu tố nguy cơ liên quan đến VTE, chế độ điều trị chống đông máu, và điểm số nguy cơ chảy máu. Điểm cuối chính là tái phát VTE sau 6 tháng, được định nghĩa bằng hình ảnh chứng minh huyết khối mới hoặc tiến triển. Điểm cuối phụ bao gồm tử vong do PE, tử vong do mọi nguyên nhân, và chảy máu lớn theo tiêu chí ISTH. Lợi ích lâm sàng ròng (NCB) là điểm cuối tổng hợp của không tái phát VTE, không chảy máu lớn, và không tử vong.

Kết quả chính

Sau khi ghép điểm số phù hợp, 1269 bệnh nhân (nhóm aspirin, n=423; nhóm không aspirin, n=846) được phân tích. Liệu pháp phụ trợ bằng aspirin liên quan đến tỷ lệ tái phát VTE sau 6 tháng thấp hơn đáng kể (3.1% so với 6.5%; HR 0.55; 95% CI 0.30–0.99; P=0.011) và giảm tử vong do PE (2.8% so với 5.4%; HR 0.54; 95% CI 0.28–0.91; P=0.037). Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể về tử vong do mọi nguyên nhân (25.5% so với 27.0%; HR 0.98; 95% CI 0.78–1.24; P=0.887).

Quan trọng, nhóm aspirin trải qua tỷ lệ chảy máu lớn cao hơn đáng kể (12.3% so với 5.4%; HR 2.45; 95% CI 1.65–3.64; P<0.001). Do đó, không có sự cải thiện đáng kể về lợi ích lâm sàng ròng giữa các nhóm (64.8% so với 65.5%; HR 0.98; 95% CI 0.80–1.19; P=0.812).

Phân tích nhóm tập trung vào bệnh nhân có PE không thể chứng minh sự khác biệt thống kê đáng kể về tái phát VTE hoặc tử vong do PE với liệu pháp phụ trợ aspirin, có thể do nhiễu loạn còn sót lại mặc dù đã ghép điểm số phù hợp.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này là phân tích quan sát quy mô lớn đầu tiên giải quyết vai trò phụ trợ của aspirin vượt quá phòng ngừa sơ cấp trong VTE liên quan đến ung thư. Việc giảm tỷ lệ tái phát VTE và tử vong do PE được chứng minh cho thấy một hiệu ứng cộng hưởng tiềm năng khi aspirin được kết hợp với chất chống đông máu, có thể thông qua việc ức chế tiểu cầu tăng cường các đường dẫn chất chống đông máu tiêu chuẩn.

Tuy nhiên, sự tăng đáng kể về chảy máu lớn nhấn mạnh sự cân bằng chảy máu tinh tế bị thay đổi bởi liệu pháp chống huyết khối kép, đặc biệt là trong một nhóm bệnh nhân ung thư vốn đã có nguy cơ chảy máu cao. Sự thiếu vắng lợi ích về sự sống còn tổng thể và lợi ích lâm sàng ròng thách thức việc áp dụng thường xuyên liệu pháp phụ trợ aspirin mà không có đánh giá rủi ro cá nhân.

Cơ chế, các hiệu quả chống ung thư của aspirin được báo cáo trong các nghiên cứu quần thể dài hạn có thể không thể hiện trong khoảng thời gian ngắn 6 tháng được sử dụng ở đây, giải thích cho sự thiếu tác động đến tử vong do mọi nguyên nhân. Hơn nữa, sự chiếm ưu thế của việc sử dụng aspirin dài hạn trong nhóm aspirin trước khi chẩn đoán VTE làm phức tạp việc gán lợi ích quan sát được cho việc bắt đầu aspirin sau VTE.

Hạn chế bao gồm thiết kế hồi cứu, nhiễu loạn còn sót lại tiềm ẩn (đặc biệt là tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và não mạch), và thiếu các quy trình theo dõi tiêu chuẩn. Sự sử dụng cao của DOACs so với LMWH hoặc VKAs hạn chế việc áp dụng cho các liệu pháp chống đông máu khác. Cần có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCTs) trong tương lai để xác nhận các kết quả này và xác định lựa chọn bệnh nhân tối ưu.

Kết luận

Ở bệnh nhân có VTE liên quan đến ung thư, liệu pháp phụ trợ bằng liều thấp aspirin với chất chống đông máu thông thường liên quan đến việc giảm tỷ lệ tái phát VTE và tử vong do PE sau 6 tháng nhưng đi kèm với nguy cơ chảy máu lớn đáng kể. Không có sự cải thiện về tử vong do mọi nguyên nhân hoặc lợi ích lâm sàng ròng. Các bác sĩ nên cẩn thận cá nhân hóa việc sử dụng aspirin như một liệu pháp phụ trợ, cân nhắc giữa việc giảm nguy cơ huyết khối và nguy cơ chảy máu. Cần có các RCTs triển vọng để thiết lập hướng dẫn lâm sàng chắc chắn.

Tài liệu tham khảo

1. Streif MB, Holmstrom B, Angelini D, et al. Cancer-associated venous thromboembolic disease, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(10):1181–1201.
2. Farge D, Frere C, Connors JM, et al. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol. 2022;23(7):e334–e347.
3. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2012;367(21):1979–1987.
4. Chen WY, Ballman KV, Partridge AH, et al. Aspirin vs placebo as adjuvant therapy for breast cancer: the Alliance A011502 randomized trial. JAMA. 2024;331(20):1714–1721.
5. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543–603.