An toàn dài hạn của 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate trước sinh ở song thai: Nghiên cứu theo dõi 14 năm

Điểm nổi bật

Nghiên cứu theo dõi dọc kéo dài 14 năm này khảo sát các ảnh hưởng dài hạn của việc phơi nhiễm trước sinh với 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate (17-OHPC) ở các cặp song sinh từ thử nghiệm AMPHIA. Các kết quả chính bao gồm:

• Không có khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ tử vong ở trẻ giữa nhóm 17-OHPC và nhóm giả dược.
• Kết quả tương đương về trình độ học vấn, chức năng nhận thức, hành vi và tình trạng sức khỏe chung ở giai đoạn đầu tuổi vị thành niên.
• Không ghi nhận tác động lên bản dạng giới hoặc thước đo tổng hợp của tình trạng phát triển bất thường.
• Kết quả ủng hộ hồ sơ an toàn dài hạn của 17-OHPC trong đa thai, không có bằng chứng về lợi ích hay tác hại đối với các kết cục ở trẻ em.

Bối cảnh nghiên cứu

Sinh non là một gánh nặng sức khỏe toàn cầu đáng kể, đặc biệt trong các trường hợp đa thai như song thai. Các chất tương tự progesterone, bao gồm 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate (17-OHPC), đã được sử dụng để giảm nguy cơ sinh non bằng cách hỗ trợ duy trì thai kỳ. Mặc dù các kết cục sơ sinh ngắn hạn của 17-OHPC đã được khảo sát, dữ liệu về ảnh hưởng dài hạn của phơi nhiễm thai nhi, đặc biệt ở song thai, vẫn còn rất hạn chế. Việc lấp đầy khoảng trống này là rất quan trọng, do mức sử dụng 17-OHPC ngày càng tăng và những lo ngại về các di chứng tiềm tàng liên quan đến phát triển thần kinh và hành vi kéo dài đến thời thơ ấu và tuổi vị thành niên.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm AMPHIA là một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của tiêm bắp 17-OHPC hàng tuần so với giả dược ở phụ nữ mang đa thai. Nghiên cứu theo dõi này khai thác dữ liệu từ những trẻ sinh ra trong thử nghiệm AMPHIA, đánh giá khi các em ở độ tuổi 11 đến 14. Phương pháp bao gồm liên kết hồ sơ để xác định tình trạng sống còn và dữ liệu giáo dục, cùng với các bảng câu hỏi toàn diện do trẻ, cha mẹ và giáo viên hoàn thành nhằm đánh giá nhận thức, hành vi, bản dạng giới và sức khỏe chung.

Các tiêu chí chính được phân tích gồm tỷ lệ tử vong ở trẻ, trình độ học vấn, phát triển thần kinh-nhận thức, các tham số hành vi, bản dạng giới và một chỉ số tổng hợp về kết cục phát triển bất thường. Phân tích thống kê sử dụng tỷ số chênh (OR) và chênh lệch trung bình với khoảng tin cậy 95% (CI), có hiệu chỉnh theo sự cụm hóa giữa các cặp song sinh và các yếu tố gây nhiễu bằng trọng số xác suất nghịch đảo.

Kết quả chính

Trong số 1.356 trẻ ban đầu được tuyển vào nghiên cứu, 60 trẻ đã tử vong trước 14 tuổi, không có khác biệt tử vong có ý nghĩa thống kê giữa nhóm 17-OHPC (24 ca tử vong) và nhóm giả dược (36 ca tử vong) (OR 0,75; KTC 95% 0,36–1,53). Dữ liệu liên kết về giáo dục và loại hình trường học có ở 1.027 trẻ còn sống (79%). Phân tích cho thấy không có khác biệt giữa hai nhóm về các mức trình độ học vấn (hoặc số năm đi học).

Các kết cục phát triển chi tiết dựa trên bảng câu hỏi thu được từ 303 trẻ (159 trẻ phơi nhiễm 17-OHPC và 144 trẻ dùng giả dược). Không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa trong các đánh giá chuẩn hóa về nhận thức, thang đo hành vi, chỉ số bản dạng giới hoặc đánh giá sức khỏe chung. Kết cục tổng hợp phản ánh bất kỳ rối loạn phát triển nào xảy ra ở 23,3% nhóm 17-OHPC so với 20,1% ở nhóm giả dược (OR 1,31; KTC 95% 0,66–2,56), đây là khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Hồ sơ an toàn trong theo dõi dài hạn nhìn chung đáng tin cậy, cho thấy không có tổn hại về phát triển thần kinh do phơi nhiễm 17-OHPC trước sinh ở song thai. Ngoài ra, không có bằng chứng về lợi thế nhận thức hay hành vi, gợi ý rằng nếu can thiệp này có lợi ích thì lợi ích đó không kéo dài đến các kết cục ở giữa thời thơ ấu.

Bình luận chuyên gia

Các kết quả này cung cấp bằng chứng hữu ích cho bác sĩ lâm sàng khi tư vấn cho các gia đình mang đa thai về việc sử dụng 17-OHPC. Những bất định trước đây liên quan đến khả năng để lại di chứng bất lợi về phát triển thần kinh không được ủng hộ bởi nghiên cứu theo dõi dài hạn này. Tính chặt chẽ của thiết kế nghiên cứu, bao gồm phân bổ ngẫu nhiên và các hiệu chỉnh thống kê vững chắc, làm tăng độ tin cậy của kết luận.

Tuy nhiên, vẫn có một số hạn chế, bao gồm mất theo dõi trong nhóm trả lời bảng câu hỏi chi tiết (chỉ 23% số người còn sống), có thể gây thiên lệch. Hơn nữa, sự thay đổi trong thực hành sản khoa và các công thức progesterone mới hơn đòi hỏi phải thận trọng khi suy rộng kết quả. Cần thêm nghiên cứu để khám phá cơ chế tác dụng và phân tầng nguy cơ theo tuổi thai khi sinh.

Kết luận

Tóm lại, phơi nhiễm trước sinh với 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate trong thai kỳ song thai có vẻ an toàn, không gây tác động bất lợi hay có lợi lên tỷ lệ tử vong ở trẻ, kết quả học tập, chức năng nhận thức, sức khỏe hành vi hoặc bản dạng giới cho đến giai đoạn đầu tuổi vị thành niên. Điều này bổ sung bằng chứng đáng kể cho hồ sơ an toàn của 17-OHPC, hỗ trợ các quyết định lâm sàng liên quan đến chiến lược phòng ngừa sinh non trong đa thai.

Vẫn cần tiếp tục giám sát và nghiên cứu để xác nhận các kết quả này trong các đoàn hệ hiện đại và làm rõ các con đường sinh học tiềm tàng.

Kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm AMPHIA ban đầu được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ phù hợp với các viện nghiên cứu sản khoa và đã được đăng ký trước khi tuyển bệnh nhân. Các nghiên cứu theo dõi được tiến hành với phê duyệt đạo đức và các biện pháp bảo đảm tính toàn vẹn dữ liệu.

Tài liệu tham khảo

1. van Limburg Stirum EVJ, de Boer MA, Ravelli ACJ, et al. Prenatal 17-Alpha-Hydroxyprogesterone Caproate Exposure in Twins and Childhood Outcomes: 14-Year Follow-Up of a Randomised Trial. BJOG. 2026 Mar 23;133(9):1742-1752. doi: 10.1111/1471-0528.17285. PMID: 41872711.
2. Committee on Obstetric Practice. Progesterone and preterm birth prevention: the state of the science. Obstet Gynecol. 2021;137(2):e31–e51.
3. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM). Progesterone use in multiple gestations. Am J Obstet Gynecol. 2019;220(4):B2–B5.