Giới thiệu
Thiếu hụt adenozin deaminase (ADA) gây ra hội chứng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) là một rối loạn di truyền hiếm gặp, dẫn đến hệ thống miễn dịch bị suy yếu nghiêm trọng. Không có điều trị, trẻ em mắc ADA-SCID dễ mắc các bệnh nhiễm trùng đe dọa tính mạng. Các phương pháp điều trị truyền thống bao gồm liệu pháp thay thế enzym và cấy ghép tế bào gốc allogenic, nhưng những phương pháp này có hạn chế, như từ chối miễn dịch và bệnh cấy ghép chống lại chủ thể.
Những tiến bộ gần đây trong liệu pháp gen đã cho thấy hứa hẹn như một cách tiếp cận chữa khỏi bằng cách sửa chữa trực tiếp khuyết tật di truyền trong tế bào gốc tạo máu của bệnh nhân. Bài viết này thảo luận về an toàn và hiệu quả dài hạn của liệu pháp gen tự thân tế bào gốc tạo máu CD34+ sử dụng vectơ lentivirus, dựa trên một nghiên cứu nhóm toàn diện với thời gian theo dõi kéo dài.
Nền tảng và lý do
Thiếu hụt ADA kết quả từ các đột biến ảnh hưởng đến gen ADA, dẫn đến sự tích tụ độc hại của các chất chuyển hóa adenozin, làm suy yếu sự phát triển của tế bào miễn dịch. Các phương pháp điều trị truyền thống giải quyết triệu chứng hoặc thay thế enzym bị thiếu, nhưng thường không chữa khỏi. Liệu pháp gen nhằm phục hồi gen ADA chức năng trong tế bào gốc của bệnh nhân, cho phép sản xuất enzym liên tục và tái cấu trúc miễn dịch.
Phương pháp
Từ năm 2012 đến 2019, 62 bệnh nhân mắc ADA-SCID đã nhận liệu pháp gen tế bào gốc tự thân tại Hoa Kỳ và Vương quốc Anh. Người tham gia trải qua điều kiện hóa không hủy tuỷ với busulfan, sau đó được tiêm tế bào gốc tạo máu CD34+ của họ đã được chuyển gen in vitro. Những tế bào này đã được chuyển gen bằng vectơ lentivirus mã hóa gen ADA người.
Các điểm cuối hiệu quả chính bao gồm tỷ lệ sống còn tổng thể và tỷ lệ sống còn không có sự kiện—được định nghĩa là sống còn mà không cần các biện pháp điều trị bổ sung như cấy ghép tế bào gốc allogenic, khởi động lại liệu pháp thay thế enzym, hoặc liệu pháp gen thêm. Các điểm cuối thứ cấp đánh giá liệu pháp thay thế immunoglobulin, nồng độ kháng thể đối với vắc-xin, và ngừng sử dụng thuốc phòng ngừa nấm hoặc virus.
Kết quả
Kết quả cho thấy tỷ lệ sống còn tổng thể 100% và tỷ lệ sống còn không có sự kiện 95% ở bệnh nhân được điều trị. Đáng chú ý, tất cả 59 bệnh nhân có sự gắn gen thành công sau sáu tháng đều tiếp tục không cần liệu pháp thay thế enzym, duy trì biểu hiện gen ADA ổn định, hoạt động enzym và tái cấu trúc miễn dịch trong thời gian theo dõi trung bình 7,5 năm.
Hơn nữa, 58 trong số những bệnh nhân này (98%) đã ngừng liệu pháp thay thế immunoglobulin và thể hiện đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ đối với vắc-xin. Điều quan trọng là không có bệnh nhân nào gặp phải sự phát triển giống như bạch huyết hoặc sự mở rộng dòng tế bào đã được sửa đổi gen, cho thấy sự an toàn của quy trình.
Bàn luận
Dữ liệu dài hạn này nhấn mạnh khả năng bền vững của liệu pháp gen trong việc phục hồi chức năng miễn dịch ở bệnh nhân mắc ADA-SCID. Hồ sơ an toàn của liệu pháp dường như thuận lợi, không có sự cố đáng kể liên quan đến đột biến chèn hoặc sự thống trị dòng tế bào được quan sát trong thời gian theo dõi.
Khả năng của bệnh nhân ngừng liệu pháp thay thế immunoglobulin và đáp ứng với vắc-xin mạnh mẽ cho thấy liệu pháp này dẫn đến tái cấu trúc miễn dịch có ý nghĩa. Những kết quả này hỗ trợ liệu pháp gen như một cách điều trị tiềm năng chữa khỏi, giảm sự phụ thuộc vào liệu pháp thay thế enzym suốt đời hoặc các thủ tục cấy ghép rủi ro.
Kết luận
Nghiên cứu cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng liệu pháp gen tế bào gốc tạo máu CD34+ tự thân sử dụng vectơ lentivirus cung cấp một cách chữa khỏi an toàn và bền vững cho ADA-SCID. Giám sát liên tục và nghiên cứu thêm là cần thiết để theo dõi tác dụng dài hạn và tinh chỉnh các giao thức điều trị, nhưng kết quả hiện tại rất hứa hẹn cho trẻ em bị ảnh hưởng và gia đình của họ.
Tài trợ và công bố
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Viện Tim Mạch, Phổi và Máu Quốc Gia cùng các nguồn khác. Nghiên cứu này đã đăng ký dưới số ClinicalTrials.gov NCT04049084.