Nhấn mạnh
- Bổ sung lobeglitazone vào metformin và sitagliptin đã giảm đáng kể HbA1c khoảng 1% sau 24 tuần, duy trì đến 52 tuần.
- Các cải thiện bao gồm tăng độ nhạy insulin (HOMA-IR), cải thiện chức năng tế bào β tụy (HOMA-β) và thay đổi tích cực trong hồ sơ lipid.
- Hồ sơ an toàn tương đương với placebo, với các tác dụng phụ nhẹ như phù và tăng cân nhẹ.
- Phương pháp điều trị ba thuốc này cung cấp một lựa chọn có giá trị cho bệnh nhân châu Á mắc bệnh đái tháo đường typ 2 không kiểm soát được bằng metformin và ức chế DPP-4.
Nền tảng
Bệnh đái tháo đường typ 2 (T2DM) được đặc trưng bởi tăng đường huyết chủ yếu do đề kháng insulin và rối loạn chức năng tế bào β tụy. Mặc dù có liệu pháp kép ban đầu với metformin và ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) như sitagliptin, nhiều bệnh nhân vẫn gặp khó khăn trong việc đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết, đòi hỏi phải sử dụng thêm các thuốc khác. Mặc dù thiazolidinediones (TZDs) như pioglitazone là những chất làm tăng độ nhạy insulin mạnh mẽ nhắm vào PPAR-γ, nhưng việc sử dụng chúng đã giảm do lo ngại về an toàn liên quan đến các sự kiện tim mạch và ung thư. Lobeglitazone, một TZD mới có hồ sơ an toàn cải thiện, đã cho thấy hiệu quả và khả năng dung nạp hứa hẹn trong các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng sớm. Với sự gia tăng tỷ lệ bệnh nhân châu Á không béo và già mắc T2DM và sự vượt trội đã được xác nhận của liệu pháp kết hợp ba thuốc, nghiên cứu này đánh giá việc bổ sung lobeglitazone vào liệu pháp kép metformin và sitagliptin để cải thiện kiểm soát đường huyết và lợi ích chuyển hóa ở bệnh nhân Hàn Quốc không kiểm soát được bằng liệu pháp kép.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng placebo, đa trung tâm này được thực hiện tại 19 trung tâm ở Cộng hòa Hàn Quốc. Tổng cộng 231 người lớn mắc T2DM không kiểm soát (HbA1c 7.0%–10.0%) trên liều lượng ổn định của metformin (≥1000 mg/ngày) và sitagliptin (100 mg/ngày) được ngẫu nhiên hóa (1:1) để nhận lobeglitazone 0.5 mg mỗi ngày hoặc placebo trong 24 tuần. Sau đó, tất cả người tham gia đều nhận lobeglitazone trong giai đoạn mở rộng 28 tuần. Bệnh nhân duy trì liều lượng metformin và sitagliptin ban đầu, cùng với chế độ ăn uống và tập luyện chuẩn. Các tiêu chí loại trừ chính bao gồm bệnh đái tháo đường typ 1, các sự kiện tim mạch gần đây và ung thư đang hoạt động.
Tiêu chuẩn chính là sự thay đổi của hemoglobin glycated (HbA1c) sau 24 tuần. Các tiêu chuẩn phụ bao gồm sự thay đổi của glucose huyết thanh nhanh (FPG), độ nhạy insulin và chức năng tế bào β được đánh giá bằng HOMA-IR, HOMA-β, QUICKI, các thông số lipid (cholesterol toàn phần, LDL-C, HDL-C, LDL-C nhỏ và đậm, triglyceride, acid béo tự do) và đánh giá an toàn.
Kết quả chính
Sau 24 tuần, việc điều trị bằng lobeglitazone đã dẫn đến sự giảm trung bình HbA1c đáng kể -1.00% (±0.09) so với placebo (+0.02% ±0.09), với sự khác biệt trung bình được điều chỉnh là -1.03% (KTC 95%, -1.23 đến -0.82, p<0.0001). Sự cải thiện đường huyết này tiến triển trong suốt thời gian điều trị và duy trì đến tuần 52 trong giai đoạn mở rộng.
Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu HbA1c <7.0% cao hơn đáng kể ở nhóm lobeglitazone (53.04%) so với placebo (13.04%) sau 24 tuần (p<0.0001). Tương tự, HbA1c <6.5% đạt được ở 27.14% trong nhóm lobeglitazone so với 0.87% trong placebo (p<0.0001).
Có sự giảm đáng kể FPG (sự khác biệt trung bình được điều chỉnh -30.60 mg/dL, p<0.0001) với lobeglitazone. Các chỉ số đề kháng insulin và độ nhạy insulin cải thiện đáng kể: HOMA-IR giảm, chỉ ra tăng độ nhạy insulin, HOMA-β tăng, phản ánh cải thiện chức năng tế bào β, và QUICKI cải thiện, tất cả đều có sự khác biệt đáng kể so với placebo (p<0.0001).
Hồ sơ lipid cũng cho thấy những thay đổi tích cực. LDL-C nhỏ và đậm giảm đáng kể sau 52 tuần 1.46% từ mức cơ bản (p=0.0003), trong khi HDL-C có xu hướng tăng. Acid béo tự do giảm, góp phần cải thiện hồ sơ lipid gây xơ vữa động mạch. Những thay đổi này độc lập với các liệu pháp hạ lipid đồng thời.
Về mặt an toàn, tỷ lệ tổng thể các sự cố bất lợi (AE) trong thời gian 24 tuần đầu là tương đương giữa lobeglitazone (27.6%) và placebo (30.4%). Hầu hết các AE là nhẹ hoặc trung bình. Phù, một tác dụng phụ phổ biến liên quan đến TZD, xảy ra ở 3.45% bệnh nhân được điều trị bằng lobeglitazone, tất cả đều nhẹ ngoại trừ một trường hợp phù mí mắt trung bình. Tăng cân trung bình 1.69 kg trong nhóm lobeglitazone so với giảm cân trong placebo, phù hợp với tác dụng của lớp TZD. Không có trường hợp suy tim, gãy xương hoặc tăng men gan được báo cáo trong quá trình nghiên cứu.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III vững chắc này nhấn mạnh hiệu quả của lobeglitazone khi bổ sung vào liệu pháp metformin và sitagliptin ở người châu Á mắc T2DM không kiểm soát được. Sự giảm 1% HbA1c phù hợp với các liệu pháp kết hợp ba thuốc liên quan đến ức chế SGLT-2 và ức chế DPP-4, cho thấy lobeglitazone cung cấp một lựa chọn mạnh mẽ, đặc biệt là nơi ức chế SGLT-2 có thể ít được ưa chuộng do đặc điểm dân số.
Các cải thiện về đề kháng insulin và chức năng tế bào β nổi bật ưu điểm cơ chế của lobeglitazone trong việc giải quyết các khuyết tật bệnh lý chính trong T2DM. Hồ sơ lipid tích cực được cải thiện, đặc biệt là giảm LDL-C nhỏ và đậm, gợi ý về lợi ích tim mạch cần được điều tra lâu dài.
Tăng cân và phù là những lo ngại điển hình của TZD; tuy nhiên, tỷ lệ nhẹ của chúng và không có vấn đề an toàn tim mạch nghiêm trọng trong nghiên cứu này củng cố khả năng dung nạp cải thiện của lobeglitazone. Điểm mạnh của nghiên cứu bao gồm thiết kế chặt chẽ, đánh giá chuyển hóa toàn diện và theo dõi 52 tuần.
Hạn chế bao gồm việc quần thể nghiên cứu chỉ bao gồm người Hàn Quốc, có thể ảnh hưởng đến khả năng áp dụng rộng rãi. Dữ liệu kết quả tim mạch dài hạn cần thiết để xác định rõ ràng an toàn và lợi ích tim mạch.
Kết luận
Việc bổ sung lobeglitazone vào liệu pháp metformin và sitagliptin đang sử dụng ở bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường typ 2 dẫn đến cải thiện đường huyết có ý nghĩa lâm sàng và duy trì, tăng độ nhạy insulin, cải thiện chức năng tế bào β và cải thiện hồ sơ lipid gây xơ vữa động mạch, với hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được. Liệu pháp uống ba thuốc này đại diện cho một lựa chọn điều trị có giá trị và mang lại lợi ích cho bệnh nhân châu Á không kiểm soát được bằng liệu pháp uống kép. Nghiên cứu tiếp theo nên đánh giá kết quả tim mạch dài hạn và khả năng áp dụng trong các quần thể đa dạng.
Tài liệu tham khảo
1. Hur KY, Moon MK, Park JS, et al. Hướng dẫn lâm sàng năm 2021 về bệnh đái tháo đường của Hiệp hội Đái tháo đường Hàn Quốc. Diabetes Metab J. 2021;45(4):461-481.
2. Han S, Iglay K, Davies MJ, Zhang Q, Radican L. Hiệu quả kiểm soát đường huyết và tuân thủ thuốc với liệu pháp kết hợp liều cố định hoặc liệu pháp kép đồng quản lý các chế độ điều trị hạ đường huyết: một phân tích tổng hợp. Curr Med Res Opin. 2012;28(6):969-977.
3. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Các phương pháp điều trị dược lý để kiểm soát đường huyết: tiêu chuẩn chăm sóc trong bệnh đái tháo đường-2024. Diabetes Care. 2024;47(7):S158-S178.
15. Kim SG, Kim DM, Woo JT, et al. Hiệu quả và an toàn của liệu pháp đơn độc lobeglitazone ở bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường typ 2 trong 24 tuần: một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng placebo. PLoS One. 2014;9:e92843.
16. Kwon MJ, Lee YJ, Jung HS, et al. Tác dụng trực tiếp của lobeglitazone, một thiazolidinedione mới, trên tế bào β tụy: so sánh với các thiazolidinediones khác. Diabetes Res Clin Pract. 2019;151:209-223.
17. Kim SH, Kim SG, Kim DM, et al. An toàn và hiệu quả của liệu pháp đơn độc lobeglitazone ở bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường typ 2 trong 52 tuần: một nghiên cứu mở rộng có đối chứng. Diabetes Res Clin Pract. 2015;110(3):e27-e30.
23. Qaseem A, Obley AJ, Shamliyan T, et al. Các phương pháp điều trị dược lý mới trong người lớn mắc bệnh đái tháo đường typ 2: một hướng dẫn lâm sàng từ Học viện Bác sĩ Hoa Kỳ. Ann Intern Med. 2024;177(5):658-666.
31. Kim BY, Kwon HS, Kim SK, et al. Một nghiên cứu thực tế về an toàn và hiệu quả dài hạn của Lobeglitazone ở bệnh nhân Hàn Quốc mắc bệnh đái tháo đường typ 2. Diabetes Metab J. 2022;46(6):855-865.
35. Jin ES, Shim JS, Kim SE, et al. Bản tin rối loạn lipid ở Hàn Quốc, 2022. Diabetes Metab J. 2023;47(5):632-642.