Tổng quan
- Cận kề 38% bệnh nhân mắc Rối loạn phổ tự kỷ (ASD) có tình trạng Thiếu hụt Folate não (CFD).
- Chất kháng thể tự động chống lại Receptor Folate Alpha (FRAAs) được tìm thấy ở 71% trường hợp ASD, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến quá trình vận chuyển folate vào não.
- Dữ liệu phân tích tổng hợp cho thấy việc điều trị bằng leucovorin (axit folinic) cải thiện các triệu chứng chính của ASD, đặc biệt là giao tiếp và bực bội, với tác động trung bình đến lớn.
- Ý định của FDA phê duyệt Wellcovorin (leucovorin) dựa trên báo cáo trường hợp và dữ liệu cơ chế đại diện cho một sự thay đổi đáng kể so với tiêu chuẩn bằng chứng truyền thống.
Nền tảng: Bối cảnh chuyển hóa của tự kỷ
Rối loạn phổ tự kỷ (ASD) là một tình trạng phát triển thần kinh phức tạp, được đặc trưng bởi các thiếu sót về giao tiếp xã hội và hành vi lặp đi lặp lại. Mặc dù nguyên nhân là đa yếu tố, nghiên cứu mới nổi đã tập trung vào các con đường chuyển hóa và miễn dịch có thể làm trầm trọng thêm hoặc gây ra các triệu chứng. Một trong những lĩnh vực hứa hẹn nhất của nghiên cứu này liên quan đến Thiếu hụt Folate não (CFD), một hội chứng đặc trưng bởi nồng độ 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) thấp trong dịch não tủy mặc dù mức folate hệ thống bình thường.
Việc vận chuyển folate vào não phụ thuộc rất nhiều vào receptor folate alpha (FRα). Khi cơ chế vận chuyển này bị suy giảm—thường do sự hiện diện của chất kháng thể tự động—các quá trình phát triển thần kinh bị gián đoạn. Điều này dẫn đến giả thuyết rằng leucovorin, một dạng giảm của folate có thể vượt qua các rào cản chuyển hóa nhất định, có thể đóng vai trò là một can thiệp điều trị hiệu quả cho một nhóm nhỏ bệnh nhân ASD.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Bằng chứng lâm sàng cho can thiệp này chủ yếu được tổng hợp từ các đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp, nổi bật nhất là công trình của Rossignol và Frye (2021). Nghiên cứu của họ thực hiện một đánh giá toàn diện về văn献,识别出患有 ASD 和 CFD 的个体，以及 Folate Receptor Alpha Autoantibodies (FRAAs) 的患病率。分析包括了二十一项研究，其中四项是安慰剂对照试验和三项前瞻性对照试验。
这些研究的主要终点包括 ASD 症状的整体变化、沟通技能、易怒性和相关神经学迹象（如共济失调和癫痫）。FRAAs 的患病率在 ASD 儿童和正常发育的对照组之间进行了比较，以建立生物学相关性。
关键发现：Leucovorin 的临床依据
ASD 中 CFD 的患病率和病因
元分析揭示了 ASD 与叶酸转运问题之间的高相关性。被诊断为 CFD 的个体中 ASD 的合并患病率为 44%，而 ASD 患者中有 38% 被发现有 CFD。至关重要的是，在 83% 的病例中，FRAAs 的存在被确定为 CFD 的主要病因。患有 ASD 的儿童被发现比没有 ASD 兄弟姐妹的正常发育儿童更有可能对这些自身抗体呈阳性，几率为 19.03 倍。
d,l-Leucovorin 的治疗效果
对于患有 ASD 和 CFD 的个体，leucovorin 治疗表现出显著的症状改善。元分析报告了以下方面的改善：
- 整体 ASD 症状：67% 的患者
- 易怒性：58% 的患者
- 共济失调：88% 的患者
- 锥体征象：76% 的患者
- 运动障碍：47% 的患者
- 癫痫：75% 的患者
此外，个别研究指出，leucovorin 显著改善了沟通，具有中等到大的效应量。核心 ASD 症状（包括注意力和刻板行为）也显示出积极的影响。
安全性和耐受性
该人群使用 leucovorin 的安全性总体上是有利的，大多数不良反应较轻。研究中报告的最常见的副作用包括焦躁（11.7%）、攻击性（9.5%）、失眠（8.5%）和增加的发脾气（6.2%）。这些发现表明，虽然该药物耐受性良好，但临床医生必须监测儿科患者的行为主动化。
FDA 监管争议：范式转变？
尽管学术研究显示了临床前景，但监管路径的前进方向已成为激烈争论的主题。2025 年 9 月，FDA 宣布打算批准 Wellcovorin（GSK 的 leucovorin 品牌）用于自闭症。这一举措因几个原因而极为不寻常。首先，Wellcovorin 在 20 世纪 90 年代末曾从市场上撤回。其次，目前的批准计划不是基于制造商的新药申请，而是基于“带有患者级信息的已发表病例报告和机制数据”。
这种偏离传统的大规模三期随机对照试验 (RCT) 要求的做法引起了医学科学家的担忧。批评者（包括 Goldman 和 Chabner，2026 年）认为，尽管机制数据令人信服，但它可能不符合通常要求的安全性和有效性严格证据标准。他们建议，这样的举动可能会为“监管灵活性”设定先例，从而削弱药物批准的科学完整性。
专家评论：平衡创新和证据
医学界仍存在分歧。一方面，支持 FDA 计划的人士认为，对于像 ASD 这样的疾病，未满足的医疗需求很高，而像 leucovorin 这样的仿制药利润潜力低，传统途径可能成为获得治疗的不可逾越的障碍。他们认为使用“真实世界证据”和机制数据是向个性化医学迈出的进步一步。
另一方面，许多临床医生强调需要谨慎。ASD 的异质性意味着 leucovorin 可能只对特定亚型有效——那些有记录的 CFD 或 FRAAs 的患者。没有明确的诊断要求就广泛批准可能导致过度处方。此外，依赖病例报告（这些报告往往受到发表偏倚的影响）可能会夸大药物的有效性。
结论
Leucovorin 是一种科学合理的治疗选择，适用于表现出脑叶酸缺乏和叶酸受体 α 自身抗体的 ASD 儿童。临床数据，特别是来自双盲安慰剂对照研究的数据，支持其在改善沟通和减少相关行为症状方面的作用。然而，FDA 提出的批准过程标志着药物监管的一个有争议的转变。随着医学界迈向 2026 年，重点必须放在识别最有可能受益的具体患者群体，并确保监管速度不会以牺牲临床确定性为代价。
参考文献
1. Goldman ID, Chabner BA. Cerebral Folate Deficiency, Autism, and the Role of Leucovorin. N Engl J Med. 2026 Jan 21. doi: 10.1056/NEJMp2516268.
2. Rossignol DA, Frye RE. Cerebral Folate Deficiency, Folate Receptor Alpha Autoantibodies and Leucovorin (Folinic Acid) Treatment in Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2021 Nov 3;11(11):1141. doi: 10.3390/jpm11111141.