Nhấn mạnh
- Lenvatinib cho thấy thời gian sống không tiến triển trung bình là 5,4 tháng ở bệnh nhân mắc ung thư gan tế bào gan tiến triển (HCC) sau khi tiến triển trên liệu pháp đầu tiên bằng atezolizumab cộng bevacizumab (atezo-bev), vượt qua điểm kết thúc chính được xác định trước.
- Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu là 14,0%, với tỷ lệ kiểm soát bệnh cao là 82,0% và thời gian đáp ứng trung bình là 9,4 tháng, cho thấy lợi ích lâm sàng bền vững.
- Hồ sơ an toàn của lenvatinib phù hợp với các nghiên cứu trước đó, với độc tính có thể quản lý bao gồm tiêu chảy, giảm chức năng tuyến giáp và chán ăn; sự kiện bất lợi cấp độ ≥3 xảy ra ở 46% bệnh nhân.
- Nghiên cứu này, được tiến hành đa trung tâm và triển vọng, cung cấp bằng chứng lâm sàng robust đầu tiên hỗ trợ lenvatinib như một lựa chọn liệu pháp thứ hai khả thi sau thất bại của atezo-bev trong HCC không thể phẫu thuật.
Nền tảng nghiên cứu
Ung thư gan tế bào gan (HCC) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới, với ít lựa chọn điều trị triệt để cho bệnh không thể phẫu thuật. Sự xuất hiện của liệu pháp miễn dịch kết hợp với các tác nhân chống mạch máu, đặc biệt là sự kết hợp của atezolizumab (một kháng thể đơn dòng chống PD-L1) cộng bevacizumab (một kháng thể đơn dòng chống VEGF), đã thiết lập một tiêu chuẩn mới cho liệu pháp đầu tiên, cải thiện kết quả sống sót trong HCC không thể phẫu thuật (uHCC). Tuy nhiên, sự tiến triển của bệnh hầu như không tránh khỏi, và các chiến lược điều trị tối ưu sau khi tiến triển trên atezo-bev chưa được xác định rõ ràng.
Liệu pháp thứ hai sau thất bại của atezo-bev thiếu bằng chứng triển vọng, và hiệu quả và độ an toàn của các tác nhân được phê duyệt trong thời kỳ tiền liệu pháp miễn dịch (như sorafenib hoặc regorafenib) trong tình huống này vẫn chưa rõ. Lenvatinib, một chất ức chế đa kinase mạnh mẽ nhắm vào các thụ thể VEGF và các kinase khác liên quan đến sinh mạch và phân chia tế bào ung thư, đã chứng minh không thua kém sorafenib trong điều trị HCC đầu tiên nhưng vai trò của nó sau khi tiến triển trên atezo-bev vẫn chưa rõ ràng.
Khoảng cách lâm sàng này nhấn mạnh nhu cầu cấp bách về các nghiên cứu triển vọng đánh giá các liệu pháp hệ thống sau khi tiến triển trên liệu pháp kết hợp ức chế điểm kiểm tra miễn dịch và chống mạch máu.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này, được khởi xướng bởi nhà nghiên cứu, đa trung tâm, giai đoạn II, cánh tay đơn (KCSG HB23-04), đã tuyển chọn 50 bệnh nhân mắc HCC không thể phẫu thuật có biểu hiện tiến triển hình ảnh học trên liệu pháp đầu tiên bằng atezolizumab cộng bevacizumab. Việc tuyển chọn diễn ra tại 13 trung tâm từ tháng 8 năm 2023 đến tháng 5 năm 2024.
Tiêu chí bao gồm chính bao gồm chẩn đoán xác nhận HCC không thể phẫu thuật, có bằng chứng về sự tiến triển của bệnh sau atezo-bev, chức năng cơ quan phù hợp, và trạng thái hoạt động Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) thường là 0–1. Bệnh nhân nhận lenvatinib liều 12 mg mỗi ngày đối với cân nặng ≥60 kg hoặc 8 mg mỗi ngày đối với <60 kg, dùng đường uống cho đến khi tiến triển bệnh hoặc độc tính không thể chấp nhận được.
Điểm kết thúc chính của nghiên cứu là thời gian sống không tiến triển (PFS) được đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST 1.1. Các điểm kết thúc phụ bao gồm thời gian sống tổng thể (OS), tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (ORR), tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR), thời gian đáp ứng (DoR) và độ an toàn liên quan đến điều trị.
Kết quả chính
Tuổi trung bình của bệnh nhân là 66 tuổi, với 72% mắc HCC liên quan đến virus (chủ yếu là nhiễm viêm gan B hoặc C). Thời gian trung bình đến tiến triển trên liệu pháp atezo-bev trước đó là 6,5 tháng.
Tại thời điểm theo dõi trung bình 12,6 tháng, lenvatinib đạt thời gian sống không tiến triển trung bình là 5,4 tháng (khoảng tin cậy 95% [CI] 4,2 đến 7,1 tháng), vượt quá mục tiêu được xác định trước là >4,5 tháng. Thời gian sống trung bình đạt 9,8 tháng (khoảng tin cậy 95% 8,1 tháng đến chưa đạt). Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu là 14,0%, bao gồm các đáp ứng một phần; trong khi đó, tỷ lệ kiểm soát bệnh ấn tượng là 82,0%, cho thấy lợi ích ổn định bệnh. Các bệnh nhân đáp ứng có thời gian đáp ứng trung bình là 9,4 tháng.
Phân tích nhóm con cho thấy kết quả sống còn có liên quan đến việc đạt được đáp ứng khối u trên lenvatinib nhưng không bị ảnh hưởng đáng kể bởi nguyên nhân HCC hoặc thời gian đáp ứng đối với liệu pháp đầu tiên atezo-bev.
Về độ an toàn, các sự cố bất lợi (AEs) phổ biến bao gồm tiêu chảy (42%), giảm chức năng tuyến giáp (32%) và chán ăn (30%). Sự cố bất lợi cấp độ 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 46% bệnh nhân, phù hợp với hồ sơ độ an toàn đã biết của lenvatinib. Không có tín hiệu độ an toàn mới xuất hiện. Độc tính nói chung có thể quản lý được với việc điều chỉnh liều lượng và chăm sóc hỗ trợ.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu triển vọng đa trung tâm này đóng vai trò then chốt trong việc xác định cảnh quan điều trị sau thất bại của atezo-bev trong uHCC. Mặc dù các phác đồ kết hợp ức chế điểm kiểm tra miễn dịch với các liệu pháp hướng VEGF đã làm thay đổi quản lý đầu tiên, nhưng ít dữ liệu trực tiếp hướng dẫn các lựa chọn liệu pháp tiếp theo. Hiệu suất của lenvatinib ở đây, chứng minh thời gian sống không tiến triển có ý nghĩa lâm sàng, đáp ứng bền vững và hồ sơ độ an toàn phù hợp với các nghiên cứu trước đó, hỗ trợ việc tích hợp nó vào thực hành thứ hai.
Mặc dù nghiên cứu là cánh tay đơn và không so sánh, thiết kế đa trung tâm và các điểm kết thúc được xác định rõ ràng tăng cường tính hợp lệ của kết quả. Thời gian sống không tiến triển trung bình ngắn trên liệu pháp atezo-bev trước đó cho thấy lenvatinib có thể mang lại lợi ích bổ sung ngay cả trong bệnh dường như hung hãn. Sự thiếu vắng của sự thay đổi hiệu ứng bởi nguyên nhân HCC mở rộng khả năng áp dụng trên bệnh do virus và không do virus.
Nghiên cứu trong tương lai nên đánh giá các phương pháp kết hợp, các chiến lược sắp xếp thứ tự tiềm năng và các dấu hiệu sinh học dự đoán đáp ứng để tối ưu hóa lựa chọn điều trị sau liệu pháp miễn dịch. Ngoài ra, các thử nghiệm so sánh với các tác nhân thứ hai khác sẽ củng cố tiêu chuẩn điều trị.
Kết luận
Thử nghiệm KCSG HB23-04 cung cấp bằng chứng triển vọng đầu tiên hỗ trợ lenvatinib như một lựa chọn thứ hai hiệu quả và có thể chịu đựng được cho bệnh nhân mắc HCC tiến triển không thể phẫu thuật sau khi tiến triển trên liệu pháp đầu tiên bằng atezolizumab cộng bevacizumab. Bằng cách đạt được điểm kết thúc chính cho PFS và chứng minh các kết quả sống sót tổng thể và đáp ứng đáng khích lệ, lenvatinib nổi lên như một chiến lược điều trị có giá trị trong một tình huống lâm sàng có ít lựa chọn dựa trên bằng chứng. Hồ sơ độ an toàn có thể quản lý của nó thuận lợi cho việc áp dụng lâm sàng. Nghiên cứu này quan trọng trong việc hướng dẫn bác sĩ quản lý HCC tích hợp lenvatinib vào các thuật toán điều trị sau thất bại của liệu pháp miễn dịch và đặt nền móng cho các thử nghiệm trong tương lai để tối ưu hóa các mô hình điều trị tuần tự.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm được khởi xướng bởi nhà nghiên cứu và thực hiện tại nhiều trung tâm ở Hàn Quốc. Số đăng ký thử nghiệm lâm sàng: NCT06138769.
Tham khảo
Kim HD, Sym SJ, Chon HJ, Kim M, Kang JH, Ryoo BY, Lee CK, Hong J, Ryu H, Bae WK, Kim H, Kim H, Kim JW, Kim TY, Yoo C. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đa trung tâm về lenvatinib ở bệnh nhân mắc ung thư gan tế bào gan tiến triển sau khi tiến triển trên liệu pháp đầu tiên bằng atezolizumab cộng bevacizumab. J Hepatol. 2025 Sep 4:S0168-8278(25)02457-2. doi: 10.1016/j.jhep.2025.08.020. Epub trước khi in. PMID: 41038766.