KEYNOTE-585 so với MATTERHORN trong ung thư dạ dày: Những hiểu biết từ các kết quả thử nghiệm khác biệt

Nhấn mạnh

– Thử nghiệm KEYNOTE-585 thêm pembrolizumab vào hóa trị liệu fluorouracil và cisplatin cải thiện phản ứng hoàn toàn bệnh lý nhưng không cải thiện đáng kể sự sống còn không có sự kiện (EFS).
– Thử nghiệm MATTERHORN cho thấy durvalumab kết hợp với hóa trị liệu FLOT cải thiện đáng kể EFS trong ung thư thực quản-dạ dày có thể cắt bỏ.
– Việc sử dụng hóa trị liệu nền tảng FLOT là quan trọng để cải thiện kết quả và tích hợp hiệu quả miễn dịch.
– Việc thêm miễn dịch trước phẫu thuật là cần thiết; miễn dịch sau phẫu thuật đơn lẻ chưa cho thấy lợi ích trong ung thư thực quản-dạ dày.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh

Ung thư niêm mạc thực quản-dạ dày vẫn là một bệnh ác tính thách thức với tỷ lệ mắc và tử vong cao trên toàn thế giới. Phẫu thuật cắt bỏ kết hợp với điều trị hệ thống đã lâu nay là nền tảng của điều trị nhằm mục đích chữa khỏi. Trong hai thập kỷ qua, hóa trị liệu trước và sau phẫu thuật ngày càng trở thành tiêu chuẩn chăm sóc, thay thế phương pháp phẫu thuật đầu tiên, đặc biệt ở các nước phương Tây. Tuy nhiên, phác đồ hóa trị liệu tối ưu và tích hợp miễn dịch vẫn đang được nghiên cứu. Vai trò của xạ trị thêm vào hóa trị liệu trước và sau phẫu thuật chưa chứng minh được lợi ích rõ ràng. Miễn dịch nhắm vào trục PD-1/PD-L1 cho thấy hứa hẹn trong giai đoạn tiến triển nhưng chưa được xác định rõ trong bối cảnh trước và sau phẫu thuật đối với bệnh có thể cắt bỏ.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm KEYNOTE-585 là một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát giai đoạn III toàn cầu đánh giá việc thêm pembrolizumab, một chất ức chế PD-1, vào hóa trị liệu trước và sau phẫu thuật với fluorouracil (FU) và cisplatin có cải thiện kết quả hay không ở bệnh nhân có ung thư thực quản-dạ dày có thể cắt bỏ. Điểm cuối chính là sự sống còn không có sự kiện (EFS), với điểm cuối phụ chính là phản ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR). Do sự khác biệt về khu vực, đặc biệt ở châu Á, nền tảng hóa trị liệu là đôi FU-cisplatin thay vì FLOT (FU, leucovorin, oxaliplatin và docetaxel). Một sửa đổi muộn đã thêm một nhóm nhỏ được ngẫu nhiên hóa để sử dụng FLOT cộng với pembrolizumab hoặc giả dược.

Ngược lại, thử nghiệm MATTERHORN ngẫu nhiên hóa 948 bệnh nhân có ung thư thực quản-dạ dày có thể cắt bỏ để sử dụng hóa trị liệu FLOT trước và sau phẫu thuật với hoặc không có durvalumab, một chất ức chế PD-L1, với EFS là điểm cuối chính và sự sống còn tổng thể (OS) là điểm cuối phụ quan trọng. Tất cả bệnh nhân đều nhận được hóa trị liệu ba thành phần FLOT theo tiêu chuẩn hiện đại.

Kết quả chính

KEYNOTE-585: Thử nghiệm không đạt được điểm cuối chính là cải thiện đáng kể EFS với việc thêm pembrolizumab (HR 0.81; p>0.05), mặc dù có cải thiện số học gần 20 tháng từ 25.7 đến 44.4 tháng. Tỷ lệ pCR tăng đáng kể với pembrolizumab. Sự sống còn tổng thể có cải thiện số học (trung bình OS 71.8 so với 55.7 tháng), nhưng kiểm tra thống kê bị hạn chế do điểm cuối chính không đạt được. Nhóm FLOT được thêm vào sau không thay đổi đáng kể các kết quả này. Hạn chế bao gồm việc sử dụng đôi FU và cisplatin thay vì FLOT, có thể làm giảm hiệu quả và sức mạnh.

MATTERHORN: Durvalumab thêm vào hóa trị liệu FLOT cải thiện đáng kể EFS (EFS 2 năm 67.5% so với 58.5%; HR 0.71; có ý nghĩa thống kê). OS có xu hướng thuận lợi sau 2 năm (75.7% so với 70.4%). Có cải thiện 12% trong pCR với durvalumab. Điều quan trọng là việc sử dụng nhất quán phác đồ hóa trị liệu FLOT chứa taxane như nền tảng hóa trị liệu phù hợp với tiêu chuẩn đã thiết lập và có thể đóng góp vào các kết quả tích cực.

So sánh giữa các thử nghiệm: Mặc dù việc so sánh trực tiếp giữa các thử nghiệm bị hạn chế bởi các thiết kế và dân số khác nhau, các kết quả hiệu quả của các nhóm kiểm soát FLOT đã nhất quán qua các thử nghiệm. Tỷ lệ sống còn và pCR tương tự trong các nhóm hóa trị liệu cộng miễn dịch của cả hai thử nghiệm hỗ trợ hoạt động sinh học của các chất miễn dịch khi kết hợp với các nền tảng hóa trị liệu mạnh mẽ.

An toàn: Cả hai thử nghiệm đều báo cáo không có tăng phẫu thuật hoặc độc tính không chấp nhận được liên quan đến việc thêm miễn dịch, hỗ trợ khả thi tích hợp miễn dịch trước và sau phẫu thuật.

Bình luận chuyên gia

Sự thất bại của KEYNOTE-585 trong việc đạt được điểm cuối chính nhấn mạnh tầm quan trọng quan trọng của việc lựa chọn nền tảng hóa trị liệu. Phác đồ đôi kém hơn không có taxane có thể giải thích một phần sự thiếu hiệu quả về mặt thống kê mặc dù cải thiện phản ứng bệnh lý. Sự nhất quán của FLOT qua các thử nghiệm nhấn mạnh sự cần thiết của nền tảng hóa trị liệu ba thành phần tối đa hóa việc giảm khối u để tạo thuận lợi cho sự cộng hưởng miễn dịch.

Sự khác biệt giữa pembrolizumab (chống PD-1) và durvalumab (chống PD-L1) cũng có thể đóng góp nhưng ít có khả năng là yếu tố chính do các con đường ức chế điểm kiểm tra miễn dịch tương tự và tỷ lệ pCR tăng tương đương được nhìn thấy trong cả hai thử nghiệm.

Tích hợp miễn dịch trước phẫu thuật có vẻ là cần thiết, vì các thử nghiệm đánh giá miễn dịch bổ trợ sau phẫu thuật (ví dụ, ATTRACTION-5) chưa cho thấy lợi ích, củng cố cơ sở sinh học cho việc kích thích miễn dịch sớm trước khi cắt bỏ khối u phẫu thuật.

Các biến thể điều trị theo khu vực, đặc biệt là giữa các chiến lược quản lý ung thư dạ dày phương Tây và châu Á, có thể ảnh hưởng đến kết quả thử nghiệm và nhấn mạnh nhu cầu về các phác đồ thống nhất toàn cầu như FLOT kết hợp với miễn dịch.

Kết luận

Các kết quả khác biệt của các thử nghiệm KEYNOTE-585 và MATTERHORN trong miễn dịch trước và sau phẫu thuật cho ung thư thực quản-dạ dày có thể cắt bỏ cung cấp những bài học quan trọng:

• Tích hợp miễn dịch trước và sau phẫu thuật cải thiện phản ứng bệnh lý; tuy nhiên, lợi ích về sự sống còn yêu cầu một nền tảng hóa trị liệu tối ưu, đặc biệt là phác đồ FLOT.
• Tích hợp miễn dịch trước phẫu thuật là cần thiết; miễn dịch sau phẫu thuật đơn lẻ là không đủ.
• Tích hợp toàn cầu FLOT cộng durvalumab thiết lập một tiêu chuẩn chăm sóc mới cho ung thư niêm mạc thực quản-dạ dày có thể cắt bỏ.
• Hướng đi trong tương lai bao gồm lựa chọn bệnh nhân dựa trên dấu hiệu sinh học, khám phá các chất tăng cường miễn dịch mới và tích hợp các tác nhân nhắm mục tiêu mới để cải thiện kết quả.

Những phát hiện này sẽ hướng dẫn thực hành lâm sàng và thiết kế thử nghiệm đang diễn ra, nhằm cải thiện hơn nữa sự sống còn dài hạn trong loại ung thư thách thức này.

Tài liệu tham khảo

1. Ilson DH. KEYNOTE-585 Fails While Matterhorn Succeeds in Gastric Cancer: What Lessons Can We Learn? J Clin Oncol. 2025 Aug 19:JCO2501439.
2. Al-Batran SE et al. Perioperative chemotherapy with FLOT versus ECF/ECX in gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): Lancet. 2019;393(10184):1948-1957.
3. Shah MA et al. MATTERHORN Study: Durvalumab plus FLOT in Resectable Gastric Cancer, ASCO GI 2024 Abstract.
4. Ohtsu A et al. ATTRACTION-5: Nivolumab plus chemotherapy after upfront gastrectomy. JCO. 2023.
5. Wang Z et al. RESOLVE Trial favoring perioperative chemotherapy over adjuvant alone in gastric cancer. J Clin Oncol. 2023.
6. Kang YK et al. PRODIGY Trial: Preoperative chemotherapy in gastric cancer. J Clin Oncol. 2022.