Bối cảnh
Ung thư dạ dày đã di căn đến phúc mạc, lớp màng mỏng lót khoang bụng, là một trong những dạng ung thư tiến triển khó điều trị nhất. Khi các tế bào ung thư gieo rắc lên bề mặt phúc mạc, người bệnh thường xuất hiện đau bụng, chướng bụng, tắc ruột, dinh dưỡng kém và suy giảm sức khỏe nhanh chóng. Trong nhiều năm, điều trị hàng đầu chủ yếu dựa vào hóa trị toàn thân, bao gồm paclitaxel đường tĩnh mạch phối hợp với S-1, một fluoropyrimidine đường uống được sử dụng rộng rãi ở Đông Á. Mặc dù cách tiếp cận này có thể giúp kiểm soát bệnh, thời gian sống còn vẫn hạn chế.
Một thách thức quan trọng là hóa trị tĩnh mạch tiêu chuẩn có thể không đưa nồng độ thuốc đủ cao trực tiếp vào khoang phúc mạc, nơi các tế bào u tập trung. Hóa trị trong phúc mạc được phát triển để giải quyết vấn đề này bằng cách đưa thuốc chống ung thư trực tiếp vào ổ bụng, từ đó có thể đạt phơi nhiễm tại chỗ mạnh hơn trong khi hạn chế độc tính toàn thân. Paclitaxel đặc biệt phù hợp cho mục đích này vì có kích thước phân tử lớn và lưu lại lâu hơn trong khoang phúc mạc, cho phép tiếp xúc kéo dài với các ổ cấy u.
Tuy nhiên, mặc dù các nghiên cứu sớm cho kết quả đầy hứa hẹn và sự quan tâm lâm sàng ngày càng tăng, việc bổ sung paclitaxel trong phúc mạc vào phác đồ paclitaxel tĩnh mạch chuẩn cộng S-1 có thực sự cải thiện sống còn hay không vẫn chưa được chứng minh trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha 3. Nghiên cứu DRAGON-01 được thiết kế để trả lời câu hỏi đó.
Mục tiêu nghiên cứu
Mục đích của thử nghiệm pha 3 đa trung tâm này là xác định liệu việc bổ sung paclitaxel trong phúc mạc vào paclitaxel tĩnh mạch cộng S-1 có cải thiện thời gian sống toàn bộ ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày và di căn phúc mạc hay không.
Thiết kế nghiên cứu và người tham gia
DRAGON-01 là một thử nghiệm nhãn mở, ngẫu nhiên, nhằm chứng minh tính ưu việt, được tiến hành tại 9 bệnh viện ở Trung Quốc. Bệnh nhân được tuyển từ tháng 5 năm 2017 đến tháng 3 năm 2022, và thời điểm chốt dữ liệu cuối cùng là ngày 11 tháng 3 năm 2025.
Những người đủ điều kiện là người trưởng thành mắc ung thư biểu mô tuyến dạ dày và di căn phúc mạc được xác nhận bằng nội soi ổ bụng. Đáng chú ý, họ không có di căn ngoài phúc mạc và chưa từng điều trị toàn thân trước đó. Quần thể bệnh nhân này đại diện cho một phân nhóm thường gặp nhưng đầy thách thức về mặt lâm sàng trong ung thư dạ dày tiến triển, trong đó mục tiêu điều trị tập trung vào kéo dài sống còn, giảm triệu chứng và duy trì chất lượng cuộc sống.
Trong số 246 bệnh nhân được đánh giá, 238 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 2:1. Tổng cộng 222 bệnh nhân đã nhận điều trị và được đưa vào phân tích chính.
Phác đồ điều trị
Bệnh nhân ở nhóm phối hợp paclitaxel trong phúc mạc và tĩnh mạch, gọi là nhóm IP, nhận paclitaxel 50 mg/m2 đường tĩnh mạch cộng 20 mg/m2 trong phúc mạc vào ngày 1 và ngày 8 của mỗi chu kỳ 21 ngày, cùng với S-1 uống liều 80 mg/m2 một lần mỗi ngày vào ngày 1 đến ngày 14.
Bệnh nhân ở nhóm so sánh, gọi là nhóm PS, nhận paclitaxel 70 mg/m2 đường tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 8, cùng với cùng lịch dùng S-1 đường uống.
Chiến lược điều trị được thiết kế sao cho tổng phơi nhiễm paclitaxel tương đương, trong khi nhóm IP nhận một phần thuốc trực tiếp vào khoang phúc mạc để tăng cường điều trị tại chỗ các ổ di căn.
Kết quả chính
Thời gian theo dõi trung vị là 72,2 tháng, đủ dài để cung cấp phân tích sống còn trưởng thành cho một thử nghiệm ở ung thư dạ dày tiến triển.
Thời gian sống toàn bộ, tiêu chí đánh giá chính, tốt hơn đáng kể ở nhóm IP. Thời gian sống toàn bộ trung vị là 19,4 tháng ở nhóm IP so với 13,9 tháng ở nhóm PS. Tỷ số nguy cơ tử vong là 0,67, nghĩa là nguy cơ tử vong trong thời gian theo dõi thấp hơn khoảng 33% ở nhóm IP. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, với P = .01.
Thời gian sống không bệnh tiến triển cũng nghiêng về nhóm IP. Thời gian sống không bệnh tiến triển trung vị là 11,2 tháng với paclitaxel trong phúc mạc so với 7,2 tháng với paclitaxel đường tĩnh mạch đơn thuần trong phác đồ so sánh. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong là 0,72, cho thấy sự chậm lại có ý nghĩa trong việc bệnh xấu đi.
Về mặt thực hành, các kết quả này gợi ý rằng điều trị trực tiếp khoang phúc mạc có thể cải thiện kiểm soát bệnh trong bối cảnh mà hóa trị toàn thân đơn thuần trước đây thường chưa đủ hiệu quả.
Kết quả an toàn
Một mối lo ngại lớn với điều trị trong phúc mạc là việc đặt catheter ổ bụng và đưa hóa trị tại chỗ có thể làm tăng biến chứng hoặc tác dụng phụ nặng. Trong thử nghiệm này, hồ sơ an toàn nhìn chung đáng yên tâm.
Biến cố bất lợi độ 3 hoặc 4 xảy ra ở 38,5% bệnh nhân trong nhóm IP và 41,9% bệnh nhân trong nhóm PS, cho thấy không có sự gia tăng đáng kể độc tính nặng với phương pháp trong phúc mạc. Không ghi nhận tử vong liên quan đến điều trị.
Phát hiện này quan trọng vì cho thấy lợi ích sống còn tiềm năng không đạt được bằng cái giá là tăng đáng kể nguy hại. Trong bối cảnh điều trị giảm nhẹ, khả năng dung nạp là rất cần thiết, vì bệnh nhân thường cần điều trị liên tục trong nhiều tháng.
Ý nghĩa lâm sàng
Thử nghiệm DRAGON-01 cung cấp bằng chứng mạnh rằng paclitaxel trong phúc mạc bổ sung vào paclitaxel tĩnh mạch cộng S-1 có thể cải thiện sống còn ở ung thư dạ dày có di căn phúc mạc. Đây là một tiến bộ đáng chú ý vì di căn phúc mạc là một trong những kiểu lan rộng kháng điều trị nhất trong ung thư dạ dày.
Kết quả ủng hộ quan điểm rằng cách đưa thuốc quan trọng không kém lựa chọn thuốc. Bằng cách để các ổ u phúc mạc tiếp xúc với nồng độ paclitaxel tại chỗ cao hơn, bác sĩ có thể ức chế bệnh vi thể và bệnh đại thể hiệu quả hơn so với chỉ dùng điều trị đường tĩnh mạch.
Tuy nhiên, các phát hiện này cần được diễn giải trong bối cảnh. Nghiên cứu được tiến hành tại Trung Quốc, nơi S-1 được sử dụng phổ biến, và chiến lược điều trị này có thể không sẵn có hoặc khả thi trên mọi hệ thống y tế. Hóa trị trong phúc mạc cũng đòi hỏi chuyên môn thủ thuật, quản lý catheter và lựa chọn bệnh nhân cẩn thận. Vì vậy, việc triển khai trong thực hành thường quy sẽ phụ thuộc vào nguồn lực, đào tạo và cơ sở hạ tầng tại địa phương.
Vị trí của nghiên cứu trong thực hành hiện nay
Đối với bệnh nhân ung thư dạ dày chỉ lan trong phúc mạc, quyết định điều trị rất phức tạp. Các lựa chọn có thể bao gồm hóa trị toàn thân, điều trị trong phúc mạc, thử nghiệm lâm sàng và các biện pháp hỗ trợ nhằm kiểm soát triệu chứng và dinh dưỡng. Một số trung tâm cũng cân nhắc chiến lược điều trị chuyển đổi ở những bệnh nhân chọn lọc đáp ứng tốt với điều trị ban đầu.
Thử nghiệm này củng cố cơ sở bằng chứng cho điều trị trong phúc mạc như một lựa chọn hàng đầu ở những bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận. Điều đó không có nghĩa là mọi bệnh nhân có di căn phúc mạc đều nên tự động nhận một phác đồ có catheter, nhưng nó cho thấy điều trị hướng đích vào phúc mạc xứng đáng được cân nhắc nghiêm túc.
Nghiên cứu này cũng có thể khuyến khích các nghiên cứu tiếp theo về việc phối hợp điều trị trong phúc mạc với các thuốc toàn thân thế hệ mới, liệu pháp miễn dịch và các chiến lược dựa trên dấu ấn sinh học. Các nghiên cứu tương lai sẽ cần làm rõ nhóm bệnh nhân nào hưởng lợi nhiều nhất, cách đưa điều trị tối ưu nhất và liệu chất lượng cuộc sống có được cải thiện song hành với sống còn hay không.
Hạn chế
Như mọi thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu này có những hạn chế. Nghiên cứu là nhãn mở, nghĩa là bệnh nhân và bác sĩ đều biết phương pháp điều trị được sử dụng, điều này đôi khi có thể ảnh hưởng đến báo cáo hoặc quyết định xử trí. Thử nghiệm cũng được thực hiện trong một bối cảnh khu vực cụ thể với kinh nghiệm đã được thiết lập về sử dụng S-1 và hóa trị trong phúc mạc, vì vậy kết quả có thể không hoàn toàn khái quát hóa sang tất cả quốc gia hoặc môi trường điều trị.
Ngoài ra, mặc dù thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh tiến triển là các kết cục quan trọng, những chi tiết bổ sung như gánh nặng triệu chứng, tình trạng chức năng và chất lượng cuộc sống dài hạn cũng rất quan trọng đối với bệnh nhân mắc bệnh tiến triển. Các tiêu chí này giúp xác định không chỉ việc một phương pháp điều trị có hiệu quả hay không, mà còn liệu nó có thực sự cải thiện cuộc sống theo những cách có ý nghĩa hay không.
Kết luận
Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha 3 này, việc bổ sung paclitaxel trong phúc mạc vào paclitaxel tĩnh mạch cộng S-1 đã cải thiện đáng kể thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh tiến triển ở bệnh nhân ung thư dạ dày và di căn phúc mạc, mà không làm tăng biến cố bất lợi nặng hoặc tử vong liên quan đến điều trị.
Các kết quả này mang lại tín hiệu tích cực cho vai trò của điều trị trong phúc mạc như một phần của điều trị hàng đầu cho phân nhóm ung thư khó này. Đối với bác sĩ lâm sàng, nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đưa thuốc đích tới khoang phúc mạc. Đối với bệnh nhân, đây là một hy vọng mới trong một lĩnh vực bệnh vốn có rất ít lựa chọn hiệu quả trong lịch sử.
Các nghiên cứu tiếp theo sẽ rất có giá trị để xác nhận cách tích hợp tốt nhất phương pháp này vào chăm sóc ung thư dạ dày rộng hơn và để xác định những bệnh nhân có khả năng hưởng lợi cao nhất.