Giới thiệu: Thách thức của ung thư vú ba âm di căn
Ung thư vú ba âm (TNBC) vẫn là tiểu nhóm hung dữ nhất của ung thư vú, đặc trưng bởi sự vắng mặt của thụ thể estrogen, thụ thể progesterone và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người (HER2). Trong quá khứ, việc quản lý ung thư vú ba âm di căn (mTNBC) chủ yếu dựa vào hóa trị độc chất. Tuy nhiên, khung cảnh đã thay đổi với sự xuất hiện của các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICIs) và các chất ức chế poly(ADP-ribose) polymerase (PARP).
Thử nghiệm KEYNOTE-355 đã xác lập sự kết hợp của pembrolizumab, một liệu pháp chống PD-1, cùng với hóa trị như tiêu chuẩn điều trị hàng đầu cho bệnh nhân mắc mTNBC dương tính với PD-L1. Dù có tiến bộ này, thời gian đáp ứng thường bị giới hạn, và độc tính tích lũy của hóa trị liên tục đặt ra thách thức lớn đối với chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Thử nghiệm KEYLYNK-009 được thiết kế để giải quyết vấn đề này bằng cách khám phá một chiến lược chuyển đổi duy trì, thay thế hóa trị bằng chất ức chế PARP olaparib ở bệnh nhân đạt lợi ích lâm sàng từ liệu pháp hóa miễn dịch ban đầu.
KEYLYNK-009: Lý do và thiết kế thử nghiệm
Lý do sinh học cho việc kết hợp chất ức chế PARP với ICIs là vững chắc. Sự ức chế PARP dẫn đến sự tích tụ của các đứt gãy kép DNA, có thể làm tăng gánh nặng đột biến của khối u và sự giải phóng các đoạn DNA vào chất xốp. Điều này kích hoạt đường dẫn cGAS-STING, tăng cường sản xuất interferon và thúc đẩy môi trường vi mô viêm, do đó có thể làm nhạy cảm khối u đối với sự ức chế PD-1.
KEYLYNK-009 (NCT04191135) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở, giai đoạn 2. Thử nghiệm đã tuyển chọn những người tham gia chưa từng điều trị, tái phát cục bộ không thể phẫu thuật hoặc di căn TNBC, bất kể tình trạng PD-L1. Nghiên cứu tiến hành qua hai giai đoạn:
Giai đoạn gây cảm ứng
Tất cả người tham gia nhận liệu pháp gây cảm ứng hàng đầu bao gồm pembrolizumab (200 mg mỗi 3 tuần) cộng với hóa trị dựa trên bạch kim (carboplatin và gemcitabine).
Giai đoạn ngẫu nhiên
Người tham gia đạt đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR) hoặc bệnh ổn định (SD) sau khi gây cảm ứng (theo RECIST v1.1) được ngẫu nhiên 1:1 để nhận một trong hai:
1. Pembrolizumab (200 mg Q3W) cộng với olaparib (300 mg BID).
2. Tiếp tục pembrolizumab cộng với hóa trị (carboplatin cộng với gemcitabine).
Các điểm cuối chính là sự sống còn không tiến triển (PFS) và sự sống còn tổng thể (OS) trong quần thể ngẫu nhiên.
Kết quả hiệu quả chính: Phân tích PFS và OS
Tổng cộng 460 người tham gia vào giai đoạn gây cảm ứng, trong đó 271 (58.9%) đạt lợi ích lâm sàng và được ngẫu nhiên hóa vào giai đoạn duy trì/tiếp tục. Kết quả gần đây được công bố trong Clinical Cancer Research chỉ ra rằng nghiên cứu không đạt được các điểm cuối chính về PFS hoặc OS cho sự kết hợp pembrolizumab cộng với olaparib.
Trong quần thể ngẫu nhiên theo nguyên tắc điều trị, PFS trung bình là 5.5 tháng cho nhóm pembrolizumab cộng với olaparib so với 5.6 tháng cho nhóm pembrolizumab cộng với hóa trị. Hệ số nguy cơ (HR) là 0.98 (95% CI, 0.72–1.33; P=0.4556), cho thấy không có sự khác biệt thống kê đáng kể giữa hai nhóm.
Tương tự, phân tích OS cũng không cho thấy lợi thế đáng kể cho sự kết hợp olaparib. OS trung bình là 25.1 tháng trong nhóm pembrolizumab cộng với olaparib so với 23.4 tháng trong nhóm hóa trị (HR, 0.95; 95% CI, 0.64–1.40). Mặc dù OS trung bình theo số liệu có hơi cao hơn trong nhóm olaparib, nhưng khoảng tin cậy chồng lên nhau nhiều, không cho phép khẳng định chắc chắn về sự vượt trội.
Nhóm đột biến BRCA: Một tín hiệu lợi ích
Một trong những phát hiện lâm sàng quan trọng nhất từ thử nghiệm KEYLYNK-009 xuất phát từ phân tích nhóm phụ của bệnh nhân mang đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 (tBRCAm). Chất ức chế PARP được chỉ định đặc biệt cho bệnh nhân mang đột biến BRCA di truyền do nguyên tắc tử vong tổng hợp.
Ở người tham gia mang tBRCAm, hệ số nguy cơ cho cả PFS và OS đều có lợi cho nhóm pembrolizumab cộng với olaparib:
– PFS HR: 0.70 (95% CI, 0.33–1.48)
– OS HR: 0.81 (95% CI, 0.28–2.37)
Mặc dù kích thước mẫu nhỏ trong nhóm phụ này hạn chế sức mạnh thống kê và dẫn đến khoảng tin cậy rộng, xu hướng cho thấy rằng đối với TNBC mang đột biến BRCA, việc chuyển sang chất ức chế PARP như duy trì có thể cung cấp một lựa chọn hiệu quả hơn và ít độc hại hơn so với hóa trị tiếp tục.
Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp
Mục tiêu phụ của chiến lược chuyển đổi duy trì là giảm gánh nặng của các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs) do hóa trị dài hạn. Dữ liệu an toàn từ KEYLYNK-009 là đáng khích lệ về mặt này.
TRAEs xảy ra ở 84.4% người tham gia trong nhóm pembrolizumab cộng với olaparib so với 96.2% trong nhóm pembrolizumab cộng với hóa trị. Các TRAEs cấp độ 3 trở lên cũng thấp hơn trong nhóm olaparib. Hồ sơ tác dụng phụ cụ thể khác nhau như mong đợi: nhóm hóa trị thấy tỷ lệ giảm bạch cầu (neutropenia, thrombocytopenia) cao hơn, trong khi nhóm olaparib liên quan đến các triệu chứng tiêu hóa và thiếu máu dễ quản lý hơn. Không có tín hiệu an toàn mới nào được xác định cho sự kết hợp pembrolizumab và olaparib.
Ngữ cảnh lâm sàng và đánh giá chuyên gia
Mặc dù thử nghiệm KEYLYNK-009 kỹ thuật là một thử nghiệm âm tính về các điểm cuối chính, nó cung cấp dữ liệu thiết yếu cho việc ra quyết định lâm sàng. Việc phát hiện rằng pembrolizumab cộng với olaparib mang lại “hiệu quả tương đương” với hóa trị tiếp tục là đáng chú ý. Trong bối cảnh điều trị giảm nhẹ của mTNBC, duy trì lợi ích lâm sàng đồng thời giảm thiểu độc tính là mục tiêu chính.
Thử nghiệm xác nhận rằng đối với quần thể TNBC chung (không chọn lọc PD-L1), việc chuyển sang duy trì olaparib không cung cấp lợi thế sống còn so với tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại. Tuy nhiên, dữ liệu của nhóm đột biến BRCA phù hợp với các thử nghiệm OlympiAD và EMBRACA, đã chứng minh hiệu quả của liệu pháp đơn chất ức chế PARP trong quần thể này. KEYLYNK-009 mở rộng điều này bằng cách gợi ý rằng olaparib có thể được tích hợp thành công vào một khung duy trì dựa trên miễn dịch.
Những hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế mở và thực tế là nhóm hóa trị bị giới hạn ở các chất dựa trên bạch kim, có thể đã hoạt động tốt hơn so với các chất không chứa bạch kim khác trong quần thể TNBC, thu hẹp khoảng cách giữa hai nhóm.
Kết luận: Ý nghĩa cho thực hành lâm sàng
Thử nghiệm KEYLYNK-009 cho thấy pembrolizumab cộng với olaparib là một chiến lược duy trì khả thi cho bệnh nhân mắc mTNBC đã đáp ứng với liệu pháp gây cảm ứng. Mặc dù nó không vượt qua hiệu quả của hóa trị tiếp tục trong quần thể chung, nhưng nó cung cấp kết quả sống còn tương đương với hồ sơ độc tính thuận lợi hơn.
Đối với các bác sĩ, điểm quan trọng nhất là tiềm năng cho một khoảng thời gian không có hóa trị ở bệnh nhân mang đột biến BRCA. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các dấu ấn sinh học khác ngoài đột biến BRCA—như điểm số bất thường tái tổ hợp đồng đẳng (HRD)—có thể dự đoán bệnh nhân nào có khả năng hưởng lợi nhất từ sự kết hợp chất ức chế PARP và miễn dịch này.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Merck Sharp & Dohme LLC, một công ty con của Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA, và AstraZeneca. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov dưới mã NCT04191135.
Tham khảo
1. Rugo HS, Cescon DW, Robson ME, et al. KEYLYNK-009: Pembrolizumab Plus Olaparib in Locally Recurrent Inoperable or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Clinical Benefit From First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2025; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1818.
2. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817-1828.
3. Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533.