Iptacopan: Đánh giá lâm sàng toàn diện về chất ức chế đường bổ thể thay thế đường uống đầu tiên cho PNH và bệnh thận do đường bổ thể

Tóm tắt

• Iptacopan là chất ức chế Factor B đường uống đầu tiên, có khả năng ức chế mạnh mẽ, cung cấp kiểm soát mục tiêu đối với đường bổ thể thay thế.
• Trong bệnh tan máu đêm (PNH), Iptacopan cho thấy ưu việt hơn so với chất ức chế C5 (Eculizumab/Ravulizumab) bằng cách giải quyết cả tan máu nội mạch và ngoại mạch.
• Dữ liệu giai đoạn III (APPLY-PNH và APPOINT-PNH) cho thấy tăng đáng kể mức hemoglobin (≥2 g/dL) và tỷ lệ cao không cần truyền máu.
• Phạm vi điều trị mở rộng đến các bệnh thận, với kết quả quan trọng trong bệnh thận IgA (IgAN) và bệnh cầu thận C3 (C3G) cho thấy giảm protein niệu mạnh mẽ.

Nền tảng

Bệnh tan máu đêm (PNH) và một số bệnh thận hiếm gặp chia sẻ một cơ chế bệnh lý chung: rối loạn hệ thống bổ thể. Trong nhiều thập kỷ, tiêu chuẩn chăm sóc cho PNH dựa trên chất ức chế bổ thể cuối cùng nhắm vào C5. Mặc dù các tác nhân này quản lý thành công tan máu nội mạch (IVH), một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn tiếp tục mắc phải thiếu máu lâm sàng đáng kể do tan máu ngoại mạch (EVH) do C3 gây ra ở gan và lách.

Iptacopan (LNP023) được phát triển để giải quyết những nhu cầu chưa được đáp ứng này bằng cách nhắm vào Factor B, một protease quan trọng của đường bổ thể thay thế. Bằng cách ức chế hệ thống ở mức gần đầu, Iptacopan ngăn chặn sự hình thành của C3 convertase, do đó ngăn chặn cả quá trình ly giải C5 và opsonization C3. Cơ chế kép này cung cấp khả năng loại bỏ cả IVH và EVH với phác đồ uống hai lần một ngày thuận tiện.

Nội dung chính

1. Cơ chế tác động và lý do dịch chuyển

Iptacopan hoạt động như một chất ức chế nhỏ phân tử có thể đảo ngược và chọn lọc của Factor B. Factor B là yếu tố thiết yếu cho vòng lặp khuếch đại của chuỗi bổ thể. Bằng cách liên kết với Factor B, Iptacopan ngăn chặn sự cắt C3 và lắp ráp C3 convertase (C3bBb). Khác với chất ức chế cuối cùng chỉ ngăn chặn sự hình thành của phức hợp tấn công màng (MAC), Iptacopan duy trì kiểm soát toàn bộ đường bổ thể thay thế. Điều này ngăn chặn sự lắng đọng các mảnh C3b trên bề mặt hồng cầu PNH, đây là nguyên nhân chính gây ra tan máu ngoại mạch ở bệnh nhân được điều trị bằng chất ức chế C5.

2. Bằng chứng lâm sàng trong bệnh tan máu đêm (PNH)

Thử nghiệm APPLY-PNH (Giai đoạn III)

Thử nghiệm APPLY-PNH (NCT04558918) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở, bao gồm 97 bệnh nhân PNH có thiếu máu dư (Hb <10 g/dL) bất chấp điều trị ổn định với chất ức chế C5. Bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa 8:5 để chuyển sang đơn trị liệu Iptacopan (200 mg hai lần một ngày) hoặc tiếp tục phác đồ chống C5 hiện tại.

• Tác dụng: 82.3% bệnh nhân trong nhóm Iptacopan đạt được sự tăng hemoglobin bền vững ≥2 g/dL mà không cần truyền máu, so với 0% trong nhóm chống C5 (p < 0.0001).
• Không cần truyền máu: 95.2% bệnh nhân được điều trị bằng Iptacopan không cần truyền máu trong 24 tuần.
• Chỉ số sinh học: Sự bình thường hóa nhanh chóng của lactate dehydrogenase (LDH) và giảm đáng kể số lượng hồng cầu non được quan sát, cho thấy kiểm soát cả IVH và EVH.

Thử nghiệm APPOINT-PNH (Giai đoạn III)

Thử nghiệm APPOINT-PNH (NCT04820361) đánh giá Iptacopan ở bệnh nhân chưa được điều trị bằng chất ức chế bổ thể. Nghiên cứu đơn nhánh này cho thấy 92.2% bệnh nhân đạt được sự tăng hemoglobin ≥2 g/dL từ cơ bản mà không cần truyền máu. Những kết quả này xác lập Iptacopan là một lựa chọn đơn trị liệu mạnh mẽ đầu tiên, bỏ qua nhu cầu điều trị chống C5 tiêm tĩnh mạch ban đầu.

3. Mở rộng vào các bệnh thận do đường bổ thể

Bệnh thận IgA (IgAN)

Trong một nghiên cứu liều lượng giai đoạn II, Iptacopan cho thấy giảm 23% tỷ lệ albumin/creatinine (UACR) trong nước tiểu sau 90 ngày so với giả dược. Hiệu ứng này được duy trì và tăng theo thời gian, cho thấy ức chế đường bổ thể thay thế có thể giảm thiểu tổn thương viêm tại màng đáy cầu thận. Thử nghiệm giai đoạn III APPLAUSE-IgAN đang điều tra các kết quả dài hạn, bao gồm độ dốc eGFR.

Bệnh cầu thận C3 (C3G)

C3G được đặc trưng bởi sự kích hoạt C3 không kiểm soát. Dữ liệu thử nghiệm sớm cho thấy Iptacopan giảm đáng kể sự lắng đọng C3b và protein niệu. Trong các nghiên cứu giai đoạn II, bệnh nhân cho thấy eGFR ổn định hoặc cải thiện và giảm đáng kể các dấu hiệu mô bệnh học của hoạt động bệnh. Thử nghiệm giai đoạn III APPEAR-C3G gần đây đã báo cáo đạt mục tiêu chính, cho thấy giảm protein niệu có ý nghĩa thống kê sau 6 tháng.

4. Hồ sơ an toàn và dung nạp

Trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, Iptacopan nói chung được dung nạp tốt. Các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm đau đầu, viêm mũi họng và tiêu chảy. Tuy nhiên, vì nó ức chế đường bổ thể thay thế, có nguy cơ lý thuyết và lâm sàng bị nhiễm trùng do vi khuẩn bao bọc (ví dụ, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae). Do đó, tất cả bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng đều được yêu cầu tiêm phòng chống lại các bệnh này, và một số được cung cấp kháng sinh dự phòng.

Bình luận chuyên gia

Việc phê duyệt Iptacopan đánh dấu một bước tiến quan trọng trong huyết học. Từ góc độ lâm sàng, việc chuyển từ truyền tĩnh mạch vài tuần một lần sang viên uống hai lần một ngày đại diện cho một cải tiến lớn về chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Quan trọng hơn, khả năng giải quyết ‘thiếu máu dư’ thường gặp ở bệnh nhân dùng Eculizumab thay đổi mục tiêu điều trị từ ‘giảm truyền máu’ sang ‘chuẩn hóa hemoglobin’.

Tuy nhiên, một số tranh cãi vẫn còn tồn tại. Các bác sĩ phải cảnh giác về ‘tan máu đột phá’, đặc biệt là trong các nhiễm trùng nặng khi kích hoạt bổ thể có thể vượt quá ức chế cạnh tranh. Ngoài ra, mặc dù ức chế Factor B hiệu quả cho đường bổ thể thay thế, nó không ức chế các đường bổ thể cổ điển hoặc lectin, điều này có thể cung cấp một biên độ an toàn cho nhiễm trùng nhưng cũng có thể hạn chế hiệu quả trong các bệnh mà nhiều đường tham gia.

Trong lĩnh vực thận học, Iptacopan là một phần của làn sóng các liệu pháp nhắm mục tiêu mới đi xa hơn so với ức chế miễn dịch không đặc hiệu. Nếu dữ liệu giai đoạn III dài hạn xác nhận sự ổn định eGFR, Iptacopan có thể trở thành liệu pháp nền tảng để bảo tồn chức năng thận trong IgAN và C3G.

Kết luận

Iptacopan đã định hình lại cảnh quan điều trị cho PNH bằng cách cho thấy hiệu quả vượt trội trong việc nâng cao mức hemoglobin so với các chất ức chế C5 truyền thống. Là một chất ức chế gần đầu đường uống, nó cung cấp lợi thế cơ chế trong việc ngăn chặn tan máu ngoại mạch. Ngoài PNH, thành công của nó trong các thử nghiệm lâm sàng thận gợi ý một phạm vi sử dụng rộng rãi trong bất kỳ bệnh lý nào do hoạt động quá mức của đường bổ thể thay thế. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào an toàn dài hạn, hiệu quả của nó trong hội chứng urê huyết độc không điển hình (aHUS) và tiềm năng của các liệu pháp kết hợp với chất ức chế cuối cùng trong các trường hợp kháng trị.

Tài liệu tham khảo

• Peffault de Latour R, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Patients with PNH Switching from Front-line IV Complement Inhibitors: The APPLY-PNH Trial. N Engl J Med. 2024;390(11):999-1008. PMID: 37105186.
• Jang JH, et al. Iptacopan monotherapy in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria naive to complement inhibitors (APPOINT-PNH): a multicentre, single-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2023;10(12):e950-e961. PMID: 37865094.
• Rizk DV, et al. Factor B Inhibition with Iptacopan in IgA Nephropathy: A Phase 2 Randomized Trial. Kidney Int Rep. 2023;8(10):2045-2057. PMID: 37822515.
• Nester C, et al. Iptacopan for C3 Glomerulopathy: Phase 2 Study Results. Kidney Int Rep. 2022;7(12):2600-2610. PMID: 36531878.