Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
Viêm gan mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH), còn được gọi là viêm gan mỡ không do rượu (NASH), là mối lo ngại sức khỏe toàn cầu đang tăng lên, đặc trưng bởi tích tụ mỡ gan, viêm, tổn thương tế bào gan và xơ hóa. Nó có liên quan chặt chẽ đến hội chứng chuyển hóa, béo phì và đái tháo đường tuýp 2, đóng góp đáng kể vào tỷ lệ mắc và tử vong liên quan đến gan. Mặc dù gánh nặng của MASH rất lớn, các liệu pháp điều trị hiệu quả vẫn còn hạn chế, nhấn mạnh nhu cầu y tế chưa được đáp ứng đối với các phương pháp điều trị mới, nhắm mục tiêu cơ chế.
Sự tổng hợp lipit mới (de novo lipogenesis) là con đường chuyển hóa quan trọng được liên quan đến bệnh lý của MASH, thúc đẩy lipotoxicity làm trầm trọng thêm viêm, tổn thương tế bào gan và tiến triển thành xơ hóa. Diacylglycerol O-acyltransferase 2 (DGAT2), một enzym trung tâm trong tổng hợp triglyceride, là mục tiêu hấp dẫn để giảm tích tụ mỡ gan và hậu quả bệnh lý tiếp theo. ION224 là một oligonucleotide antisense nhắm vào gan được thiết kế để ức chế mRNA của DGAT2, từ đó giảm biểu hiện và hoạt động của protein DGAT2. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã gợi ý rằng chiến lược điều trị này có thể ức chế mạnh mẽ sự tổng hợp lipit và cải thiện mô gan.
Thiết kế nghiên cứu
ION224-CS2 là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 mạnh mẽ, thích ứng, hai phần, đa trung tâm, ngẫu nhiên, đôi mù, có nhóm đối chứng giả dược được thực hiện tại 43 địa điểm lâm sàng ở Hoa Kỳ và Puerto Rico. Nghiên cứu đã tuyển chọn người lớn từ 18 đến 75 tuổi có MASH được xác nhận bằng sinh thiết với mức độ xơ hóa F1 đến F3 và tỷ lệ mỡ gan cơ bản ≥10%, đại diện cho một dân số lâm sàng có ý nghĩa với bệnh lý đáng kể.
Phần 1 của thử nghiệm ngẫu nhiên phân phối người tham gia theo tỷ lệ 1:1:1:1 để nhận tiêm dưới da hàng tháng của ION224 ở liều 60 mg, 90 mg hoặc 120 mg, hoặc giả dược. Sau khi phân tích giữa kỳ tập trung vào an toàn và tỷ lệ mỡ gan, phần thứ hai sử dụng ngẫu nhiên 2:1 để ION224 90 mg hoặc 120 mg so với giả dược. Điểm cuối hiệu quả chính là đạt được giảm ít nhất 2 điểm trong Điểm số Hoạt động Bệnh Gan Mỡ Không Do Rượu (NAS) sau 51 tuần, kèm theo cải thiện ít nhất 1 điểm trong tình trạng bóng tế bào gan hoặc viêm tiểu thùy, mà không làm xấu đi xơ hóa. Phân tích chính được thực hiện trên tập hợp theo quy định trước, bao gồm những người tham gia tuân thủ lịch dùng thuốc (ít nhất 10 trong 13 liều, không bỏ lỡ ba liều liên tục) và hoàn thành sinh thiết gan điểm cuối.
Kết quả chính
Từ tháng 6 năm 2021 đến tháng 12 năm 2022, 160 người tham gia đã được ngẫu nhiên phân phối: 23 người dùng ION224 60 mg, 45 người dùng 90 mg, 46 người dùng 120 mg, và 46 người dùng giả dược. Trong số đó, 123 người tham gia đáp ứng các tiêu chí theo quy định trước cho phân tích chính.
Điểm cuối chính đã đạt được ở 46% (18/39) người tham gia điều trị bằng ION224 90 mg và 59% (20/34) với 120 mg, so với 19% (6/32) trong nhóm giả dược. Sự khác biệt về rủi ro so với giả dược là 27.4% (KTC 6.7–48.1, p=0.0094) cho liều 90 mg và 40.1% (18.7–61.4, p=0.0002) cho liều 120 mg, chứng minh cải thiện mô học có ý nghĩa thống kê và lâm sàng.
Đáng chú ý, những cải thiện này trong NAS và tình trạng bóng tế bào gan hoặc viêm tiểu thùy xảy ra mà không làm xấu đi xơ hóa, một yếu tố quan trọng đối với kết quả dài hạn. Nghiên cứu cũng phát hiện rằng lợi ích mô học không phụ thuộc vào sự thay đổi cân nặng, cho thấy hiệu quả của ION224 không phụ thuộc vào việc giảm cân.
Phân tích an toàn cho thấy ION224 được dung nạp tốt. Mặc dù các sự cố bất lợi xảy ra thường xuyên (94% trong các nhóm ION224 so với 89% trong nhóm giả dược), chúng chủ yếu là nhẹ đến vừa. Quan trọng là, không có ca tử vong hoặc sự cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị được báo cáo, và hồ sơ an toàn nhất quán qua các liều lượng.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm ION224-CS2 cung cấp bằng chứng lâm sàng tiên phong hỗ trợ việc ức chế DGAT2 bằng oligonucleotide antisense là một hướng điều trị khả thi trong quản lý MASH. Thiết kế thử nghiệm thích ứng và phân tích theo quy định trước tăng cường độ tin cậy của kết quả. Điểm cuối mô học—giảm NAS với duy trì xơ hóa—đồng hành tốt với mong đợi của cơ quan quản lý và có thể chuyển thành giảm tiến triển sang xơ gan.
Sự độc lập khỏi hiện tượng giảm cân là đặc biệt quan trọng lâm sàng, vì nhiều bệnh nhân MASH gặp khó khăn trong việc duy trì quản lý cân nặng. Đặc điểm này nâng cao khả năng kết hợp với các liệu pháp khác, ví dụ như các chất đồng vận thụ thể GLP-1促进体重减轻和改善代谢参数。
局限性包括相对较小的按规协议人群和51周的持续时间，虽然对于第二阶段评估是足够的，但需要更长期的研究来评估持久性和对纤维化消退和临床结果的影响。此外，尽管安全概况令人鼓舞，但在更大、更多样化的群体中进行监测以确认这些结果仍然很重要。
结论
ION224-CS2 第二阶段试验通过展示在51周期间使用ION224定向肝脏的antisense抑制DGAT2既有效又安全，在MASH治疗方面取得了重大进展。观察到的肝炎和肝细胞损伤的组织学改善，没有纤维化恶化或依赖于体重减轻，使ION224成为进一步临床开发的有力候选药物。未来的研究应重点关注长期结果、纤维化消退以及将ION224与其他代谢干预措施结合，以最大限度地提高患者受益。