Điểm nổi bật
Bisphosphonate đường tĩnh mạch, đặc biệt là zoledronic acid, làm tăng đáng kể nguy cơ viêm màng bồ đào trong ngắn hạn.
Không ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa giữa bisphosphonate với viêm củng mạc hoặc phù hoàng điểm dạng nang (cystoid macular edema, CME).
Bisphosphonate đường uống dường như không làm tăng nguy cơ phản ứng viêm ở mắt.
Phương pháp case-case-time-control đã tính đến xu hướng theo thời gian, qua đó củng cố thêm nhận định về mối liên quan nhân quả.
Bối cảnh nghiên cứu
Bisphosphonate là nhóm thuốc nền tảng trong điều trị loãng xương, di căn xương liên quan đến ác tính và các bệnh lý khác đặc trưng bởi tình trạng tiêu xương quá mức. Mặc dù có hiệu quả, các thuốc này—đặc biệt là dạng dùng đường tĩnh mạch—hiếm khi được báo cáo là có thể gây viêm ở mắt, bao gồm viêm màng bồ đào, viêm củng mạc và phù hoàng điểm dạng nang (CME). Những phản ứng viêm ở mắt này có thể đe dọa thị lực và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống, do đó việc làm rõ nguy cơ liên quan đến sử dụng bisphosphonate là rất quan trọng.
Tuy nhiên, các báo cáo trước đây chủ yếu là loạt ca bệnh hoặc nghiên cứu quan sát quy mô nhỏ, làm hạn chế khả năng định lượng nguy cơ và phân biệt tác dụng của thuốc với các xu hướng theo thời gian gây nhiễu. Nghiên cứu quy mô lớn trên toàn quốc tại Đài Loan này đã đánh giá mối liên quan ngắn hạn giữa phơi nhiễm bisphosphonate và các tình trạng viêm ở mắt bằng thiết kế case-case-time-control nghiêm ngặt nhằm giảm thiểu nhiễu và sai lệch theo thời gian.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Các nhà nghiên cứu đã tiến hành nghiên cứu case-case-time-control (CCTC) trên toàn quốc, sử dụng dữ liệu yêu cầu thanh toán y tế quốc gia của Đài Loan trong giai đoạn 2011 đến 2021. Họ xác định các bệnh nhân được chẩn đoán mới viêm màng bồ đào, viêm củng mạc hoặc CME. Các điểm chính bao gồm:
Thiết kế case-case-time-control: Mỗi ca bệnh được ghép với một ca bệnh xảy ra trong tương lai và đóng vai trò đối chứng, cho phép hiệu chỉnh xu hướng theo thời gian trong kê đơn và sử dụng bisphosphonate.
Cửa sổ phơi nhiễm: Phơi nhiễm bisphosphonate trong cửa sổ nguy cơ 30 ngày ngay trước biến cố viêm mắt được so sánh với phơi nhiễm trong cửa sổ tham chiếu 30 ngày trước đó, được ngăn cách bởi khoảng rửa trôi 90 ngày.
Phân tầng phơi nhiễm: Phân tích xem xét việc sử dụng bisphosphonate theo đường dùng (đường tĩnh mạch so với đường uống) và theo từng hoạt chất, đặc biệt là zoledronic acid.
Phân tích độ nhạy: Thay đổi độ dài cửa sổ, khoảng rửa trôi và cấu trúc độ trễ được sử dụng để kiểm tra tính vững chắc của kết quả.
Đối chứng âm tính: Phơi nhiễm denosumab và teriparatide được đánh giá để phát hiện nhiễu còn sót lại hoặc sai lệch.
Các biến cố được đo lường là các trường hợp viêm màng bồ đào, viêm củng mạc và CME mới mắc, với tỷ số chênh (OR) và khoảng tin cậy 95% (CI) dùng để lượng hóa mối liên quan.
Kết quả chính
Nghiên cứu xác định được quần thể rất lớn: 269.545 trường hợp viêm màng bồ đào mới mắc, 132.585 trường hợp viêm củng mạc mới mắc và 115.914 trường hợp CME mới mắc; hơn 96% được ghép thành công với đối chứng trong tương lai cho phân tích CCTC.
Viêm màng bồ đào: Việc sử dụng bisphosphonate có liên quan đến nguy cơ tăng nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê đối với viêm màng bồ đào trong ngắn hạn (OR 1,24; KTC 95%, 1,00–1,56), rõ hơn đối với viêm màng bồ đào trước (OR 1,43; KTC 95%, 1,10–1,86).
Đường dùng có ảnh hưởng mạnh:
Bisphosphonate đường tĩnh mạch làm tăng nguy cơ đáng kể (OR 1,78; KTC 95%, 1,22–2,61).
Zoledronic acid cho thấy nguy cơ cao nhất (OR 2,82; KTC 95%, 1,70–4,67).
Bisphosphonate đường uống không cho thấy mối liên quan có ý nghĩa (OR 0,99; KTC 95%, 0,74–1,33).
Viêm củng mạc và phù hoàng điểm dạng nang (CME): Không ghi nhận mối liên quan rõ ràng hoặc nhất quán với phơi nhiễm bisphosphonate đối với các tình trạng này trong tất cả các phân tích.
Phân tích độ nhạy: Kết quả vẫn nhất quán qua các độ dài khác nhau của cửa sổ nguy cơ/tham chiếu và các khoảng rửa trôi khác nhau, củng cố độ tin cậy của các mối liên quan quan sát được.
Đối chứng âm tính: Phơi nhiễm denosumab và teriparatide không cho thấy mối liên quan với các biến cố viêm ở mắt, hỗ trợ tính đặc hiệu của các phát hiện.
Nhận định chuyên gia
Nghiên cứu quy mô lớn, có phương pháp chặt chẽ này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng dùng bisphosphonate đường tĩnh mạch, đặc biệt là zoledronic acid, làm tăng thoáng qua nguy cơ phát triển viêm màng bồ đào trước. Việc sử dụng phân tích CCTC đặc biệt đáng chú ý vì đã phần lớn loại bỏ được nhiễu do chỉ định và xu hướng kê đơn theo thời gian, vốn là hạn chế lớn của các nghiên cứu dịch tễ dược lý trước đây.
Về mặt sinh học, bisphosphonate—và đặc biệt là zoledronic acid—được biết là có thể gây phóng thích cytokine và hoạt hóa miễn dịch ngay sau khi truyền, điều này có thể góp phần vào viêm ở mắt. Đường dùng tĩnh mạch tạo ra nồng độ đỉnh toàn thân cao hơn, phù hợp với nguy cơ tăng được quan sát so với các thuốc đường uống.
Các hạn chế bao gồm việc dựa vào mã chẩn đoán hành chính, vốn có thể không phản ánh được mức độ nặng lâm sàng hoặc xác nhận đầy đủ phân nhóm viêm. Ngoài ra, mặc dù nghiên cứu đã hiệu chỉnh xu hướng theo thời gian, không thể loại trừ hoàn toàn nhiễu còn sót lại do các yếu tố lâm sàng không được đo lường. Các phát hiện này có thể có mức độ liên quan trực tiếp hạn chế đối với bệnh nhân dùng bisphosphonate đường uống, nhưng nhấn mạnh sự cần thiết phải theo dõi mắt cẩn thận ở bệnh nhân truyền thuốc qua đường tĩnh mạch.
Kết luận
Tóm lại, nghiên cứu toàn quốc quy mô lớn này cho thấy nguy cơ tăng rõ rệt trong ngắn hạn đối với viêm màng bồ đào sau khi sử dụng bisphosphonate đường tĩnh mạch, đặc biệt là zoledronic acid, trong khi không ghi nhận tăng nguy cơ rõ rệt đối với viêm củng mạc hoặc phù hoàng điểm dạng nang. Việc sử dụng bisphosphonate đường uống dường như an toàn về mặt này. Các bác sĩ nên cảnh giác với triệu chứng ở mắt sau khi dùng bisphosphonate đường tĩnh mạch và cân nhắc chuyển khám chuyên khoa mắt sớm. Kết quả này giúp cải thiện phân tầng nguy cơ lâm sàng và tư vấn cho bệnh nhân về điều trị bisphosphonate.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các nghiên cứu cơ chế để làm rõ sinh bệnh học miễn dịch của viêm ở mắt do bisphosphonate gây ra và khám phá các biện pháp phòng ngừa hoặc phác đồ điều trị an toàn hơn.
Kinh phí và công bố xung đột lợi ích
Nghiên cứu được tài trợ bởi các cơ quan y tế Đài Loan và các khoản tài trợ của cơ sở. Không có xung đột lợi ích nào được khai báo liên quan đến các nhà sản xuất bisphosphonate.
Tài liệu tham khảo
1. Hsieh MHC, Cheng CY, Shao SC, et al. Short-term Risk of Inflammatory Eye Reactions Following Bisphosphonate Use: A nationwide case-case-time-control study. Ophthalmology. 2026 Nov 4; [PMID: 42982279].
2. Maleki A, Ofat A. Ocular adverse effects of bisphosphonates: A review. Drug Saf. 2022;45(3):217-230.
3. Fraunfelder FW, Fraunfelder FT. Bisphosphonates and ocular inflammation. J Ocul Pharmacol Ther. 2011;27(1):1-5.
4. Toussirot E, Wendling D. Bisphosphonate induced ocular inflammation: a review of the literature and pharmacovigilance data. Semin Arthritis Rheum. 2016;45(5):587-92.
