Điểm nổi bật
Điểm số nguy cơ đa gen (Polygenic Risk Scores, PRS) phân tầng nguy cơ glaucoma suốt đời một cách rõ rệt, với hazard ratio vượt quá 3 lần ở các phân vị cao nhất so với nhóm trung vị.
PRS của glaucoma dự báo nguy cơ tốt hơn tiền sử gia đình và đóng góp độc lập vào phân tầng bệnh.
PRS cao liên quan với khởi phát sớm hơn và bệnh tiến triển nặng hơn, đòi hỏi tăng cường điều trị sớm hơn, bao gồm thuốc, laser và phẫu thuật.
Tích hợp PRS với dữ liệu môi trường và lâm sàng, bao gồm các đặc trưng hình ảnh tạo ra bằng machine learning, làm tăng khả năng dự báo nguy cơ glaucoma mắc mới.
Bối cảnh
Glaucoma là nguyên nhân hàng đầu gây mù không hồi phục trên toàn thế giới, đặc trưng bởi bệnh lý thần kinh thị tiến triển, thường liên quan đến tăng nhãn áp (intraocular pressure, IOP) và mất tế bào hạch võng mạc. Bệnh thường khởi phát sớm và không có triệu chứng, khiến việc chẩn đoán kịp thời trở nên khó khăn; nhiều người bệnh chỉ được phát hiện khi tổn thương đã ở giai đoạn muộn. Phân tầng nguy cơ chính xác là thiết yếu để sàng lọc có mục tiêu và quản lý cá thể hóa nhằm ngăn ngừa mất thị lực.
Sự ra đời của điểm số nguy cơ đa gen (PRS)—tổng hợp tác động của nhiều biến thể di truyền—mở ra một hướng đầy hứa hẹn cho dự báo nguy cơ glaucoma dựa trên hệ gen. Trước đây, tiền sử gia đình thường được dùng để định hướng đánh giá nguy cơ, nhưng độ chính xác hạn chế và tính biến thiên của nó làm giảm giá trị lâm sàng. Các nghiên cứu quy mô lớn gần đây trên biobank đã tạo điều kiện để đánh giá toàn diện hiệu năng của PRS glaucoma trên nhiều nhóm tổ tiên và kiểu hình lâm sàng.
Nội dung chính
Đối chiếu PRS glaucoma và phân tầng nguy cơ
Một nghiên cứu đoàn hệ then chốt trong biobank FinnGen (Tusa et al., 2026) bao gồm hơn 400.000 cá thể và 21.609 trường hợp glaucoma đã đối chiếu 14 PRS glaucoma đã công bố. PRS có hiệu năng tốt nhất đạt hazard ratio (HR) 3,32 đối với nguy cơ glaucoma khi so sánh nhóm ở phân vị ≥90 với nhóm ở phân vị 20–80. Phân tích nguy cơ suốt đời cho thấy sự phân hóa rất rõ: những người có PRS dưới phân vị thứ nhất có nguy cơ 2,5% đến tuổi 85, tăng lên 32% ở phân vị 95–99 và 45% ở nhóm trên phân vị 99. Điều này cho phép phân tầng nguy cơ với khả năng phân biệt đáng kể, vượt ra ngoài tiền sử gia đình đơn thuần; tiền sử gia đình chỉ làm giảm nhẹ tác động của PRS khoảng 4%. Đáng chú ý, PRS không chỉ dự báo nguy cơ mà còn tương ứng với các dấu ấn tiến triển lâm sàng.
Mở rộng sang tiên lượng và nhu cầu điều trị
Những cá thể thuộc thập phân vị PRS cao nhất có nhu cầu tăng bậc điều trị glaucoma cao hơn có ý nghĩa trong 20 năm: tăng cường điều trị bằng thuốc (60,6% so với 38,4%), điều trị laser (39,8% so với 22,9%) và phẫu thuật rạch mở (15,8% so với 9,5%) so với thập phân vị thấp nhất. Kết quả bổ sung từ các đoàn hệ đa tổ tiên (ví dụ, Mass General Brigham và Mount Sinai biobanks) ủng hộ mối liên quan giữa PRS cao và tiến triển thị trường nhanh hơn cùng gánh nặng điều trị tăng lên (Odds Ratio khoảng 1,2–1,3 cho mỗi độ lệch chuẩn tăng của PRS). Dữ liệu quần thể Đài Loan cũng xác nhận mối tương quan giữa PRS với mức độ nặng của bệnh và tốc độ mỏng đi nhanh hơn của lớp sợi thần kinh võng mạc, cho thấy tính giá trị xuyên sắc tộc.
Tích hợp PRS với các yếu tố lâm sàng và môi trường
Các nghiên cứu trên UK Biobank là ví dụ điển hình cho việc cải thiện dự báo nguy cơ glaucoma khi kết hợp PRS di truyền với các đặc trưng hình ảnh tạo ra bằng deep learning, các đo lường nhãn khoa (IOP, vertical cup-to-disc ratio—VCDR) và dữ liệu lối sống. Các khung machine learning (XGBoost) đạt diện tích dưới đường cong (area under the curve, AUC) ấn tượng khoảng 0,93 trong dự báo glaucoma góc mở nguyên phát mắc mới trong 10 năm. Phân tích SHAP (Shapley Additive Explanations) xác định PRS, điểm hình ảnh võng mạc, IOP và tuổi là các yếu tố đóng góp hàng đầu.
Ngoài ra, phơi nhiễm môi trường như không gian xanh nơi cư trú có liên quan đến giảm nguy cơ glaucoma mắc mới, mặc dù tác động tương tác với khuynh hướng di truyền dường như còn hạn chế. Ngược lại, phơi nhiễm ô nhiễm không khí kéo dài có tác dụng cộng gộp với nguy cơ di truyền cao để làm tăng tỷ lệ mắc glaucoma.
Các cân nhắc về sắc tộc, chủng tộc và kiến trúc di truyền
Mặc dù PRS cho thấy sức mạnh dự báo mạnh mẽ, khác biệt về sắc tộc và chủng tộc vẫn tồn tại trong tỷ lệ hiện mắc glaucoma và IOP; điều này một phần bị chi phối bởi các yếu tố xã hội và chưa thể giải thích hoàn toàn chỉ bằng di truyền. Các nghiên cứu cho thấy IOP trung bình và tỷ lệ báo cáo glaucoma cao hơn ở người da đen so với người da trắng, ngay cả sau khi hiệu chỉnh theo PRS, cho thấy cần tiếp tục khảo sát tương tác gen–môi trường.
Glaucoma góc mở ở người trẻ chia sẻ một phổ đa gen với glaucoma góc mở nguyên phát ở người trưởng thành (primary open-angle glaucoma, POAG), qua đó xác nhận tính ứng dụng của PRS trên nhiều nhóm tuổi. Trái lại, glaucoma bẩm sinh nguyên phát biểu hiện kiến trúc di truyền riêng biệt, chủ yếu do các biến thể Mendel hiếm gặp (ví dụ, MYOC), nhấn mạnh nhu cầu phân tích tích hợp giữa biến thể hiếm và nguy cơ đa gen. Việc đưa các biến thể MYOC p.Gln368Ter vào làm cải thiện phân tầng nguy cơ cho người mang biến thể mà không làm suy giảm khung dự báo đa gen.
Điểm số nguy cơ đa gen và các dấu ấn sinh học của sinh lý bệnh glaucoma
PRS cho các kiểu hình trung gian liên quan, bao gồm IOP và VCDR, giải thích một tỷ lệ đáng kể phương sai kiểu hình (lên tới 22% đối với VCDR ở một số đoàn hệ). Các PRS gắn với dấu ấn sinh học này giúp nhận diện những cá thể có nguy cơ dù chưa biểu hiện IOP tăng, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tích hợp nhiều trục nguy cơ.
Thách thức triển khai lâm sàng và tác động tâm lý xã hội
Sàng lọc dựa trên PRS mang lại triển vọng phát hiện glaucoma sớm và quản lý cá thể hóa, nhưng cần giải quyết các tác động tâm lý xã hội. Nghiên cứu INSiGHT đang tiến hành đánh giá tiền cứu ảnh hưởng tâm lý của việc công bố PRS, bao gồm lo âu, căng thẳng và thay đổi hành vi, điều rất quan trọng cho việc chuyển giao lâm sàng một cách có trách nhiệm.
Các phân tích hồi cứu gần đây xác nhận việc sử dụng mã chẩn đoán (ICD) để xây dựng PRS glaucoma trong các biobank lớn liên kết với hồ sơ sức khỏe điện tử, với hiệu năng dự báo tương đương so với rà soát hồ sơ thủ công, qua đó tạo điều kiện cho nghiên cứu nguy cơ di truyền quy mô lớn với chi phí hiệu quả.
Bình luận chuyên gia
Các bằng chứng mới nổi hiện nay khẳng định rõ ràng PRS glaucoma là một công cụ mạnh mẽ để phân tầng nguy cơ suốt đời và dự báo tiến triển bệnh. Tính độc lập và giá trị cộng thêm so với tiền sử gia đình đánh dấu một bước tiến đáng kể trong đánh giá nguy cơ nhãn khoa cá thể hóa. Tuy nhiên, giá trị lâm sàng của nó sẽ phụ thuộc vào việc tích hợp với dữ liệu kiểu hình, môi trường và lối sống để đặt nguy cơ vào bối cảnh của các mô hình toàn diện.
Về cơ chế, PRS phản ánh các biến thể hiệu ứng nhỏ tích lũy, ảnh hưởng đến chức năng của mạng bè, sự sống còn của tế bào hạch võng mạc, tái cấu trúc chất nền ngoại bào và các con đường điều hòa IOP. Việc làm sáng tỏ các nền tảng sinh học này có thể định hướng các mục tiêu điều trị mới và chiến lược dự phòng.
Các hạn chế bao gồm chênh lệch sắc tộc trong bộ dữ liệu huấn luyện GWAS, dẫn đến độ chính xác PRS giảm ở các nhóm không thuộc tổ tiên châu Âu; do đó cần có nỗ lực chuyên biệt nhằm đa dạng hóa dữ liệu hệ gen. Ngoài ra, tác động của biến thể hiếm (ví dụ, đột biến gây bệnh MYOC) cần các phương pháp giải trình tự bổ sung để đánh giá đầy đủ nguy cơ. Tác động tâm lý của việc công bố nguy cơ phải được cân bằng cẩn trọng với lợi ích lâm sàng.
Các hướng dẫn hiện nay đã ghi nhận nghiên cứu PRS glaucoma, nhưng vẫn cần bằng chứng từ thử nghiệm tiền cứu và phân tích chi phí-hiệu quả trước khi khuyến nghị sử dụng thường quy trong lâm sàng. Các nghiên cứu triển khai như nghiên cứu GRADE (Australia) sẽ cung cấp dữ liệu xác thực quan trọng.
Kết luận
Chấm điểm nguy cơ đa gen đã phát triển thành một yếu tố dự báo độc lập, có giá trị cao đối với nguy cơ glaucoma suốt đời và tiên lượng bệnh, đồng thời cung cấp khả năng phân tầng tinh vi hơn so với tiền sử gia đình kinh điển. PRS cao tương quan với khởi phát sớm hơn, tiến triển hung hãn hơn và nhu cầu điều trị lớn hơn, qua đó hỗ trợ chiến lược theo dõi và can thiệp cá thể hóa. Các tiếp cận đa mô thức kết hợp PRS, hình ảnh học, yếu tố môi trường và thông số lâm sàng cho thấy độ chính xác dự báo rất tốt đối với glaucoma mắc mới.
Nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào tối ưu hóa PRS ở các quần thể đa dạng, mô hình hóa đồng thời nguy cơ từ biến thể hiếm và đa gen, tác động tâm lý xã hội của xét nghiệm di truyền, và khung triển khai lâm sàng thực tiễn. Các đánh giá chi phí-hiệu quả và kinh tế y tế sẽ là nền tảng cho việc ban hành chính sách.
Việc khai thác PRS glaucoma mở ra một kỷ nguyên mới của y học chính xác dựa trên hệ gen trong nhãn khoa, với tiềm năng chuyển đổi phát hiện sớm, tư vấn tiên lượng và chăm sóc glaucoma cá thể hóa.
Tài liệu tham khảo
Tusa ES, Tamlander M, Ripatti S, et al; FinnGen Research Project. Polygenic Risk Impacts Lifetime Risk and Prognosis of Glaucoma. Ophthalmology. 2026;133(11):1308-1317. doi:10.1016/j.ophtha.2026.06.003. PMID: 42276423.
Gharahkhani P, et al. Primary Open Angle Glaucoma Polygenic Risk Score is Associated with Disease Progression. Ophthalmol Glaucoma. 2026 May-Jun;S2589-4196(26)00093-1.
Torkamani A, et al. Predictive Power of Polygenic Risk Scores for Intraocular Pressure or Vertical Cup-Disc Ratio. JAMA Ophthalmol. 2025 Jan 1;143(1):15-22.
Burton LC, et al. Artificial Intelligence-Driven Multimodal Prediction of 10-Year Incident Glaucoma Integrating Genetic and Deep Learning-Derived Imaging Features. Ophthalmol Sci. 2026;6(8):101292.
Ramdas WD, et al. Evaluation of Practical Approaches for Including MYOC Variants Alongside Common Variants for Genetics-Based Risk Stratification for Glaucoma. Am J Ophthalmol. 2025 Jun;274:232-240.
Hudson C, et al. Genetic Risk Assessment of Degenerative Eye Disease (GRADE): study protocol of a prospective assessment of polygenic risk scores to predict diagnosis of glaucoma and age-related macular degeneration. BMC Ophthalmol. 2023 Oct 24;23(1):431.
Choi JA, et al. Joint effects of air pollution and genetic susceptibility on incident primary open-angle glaucoma. Sci Total Environ. 2024 Oct 10;946:173935.
Jonas JB, et al. Glaucoma in the UK Biobank: A Comparison of Diagnostic-Based versus Treatment-Based Definitions. Ophthalmology. 2026 Nov;133(11):1320-1333.
Pham TQ, et al. Residential Greenspace and Domestic Gardens, Genetic Predisposition, and Incident Glaucoma: A Prospective Cohort Study. Geohealth. 2026 Jun;10(6):e2025GH001367.
