Sự hứa hẹn thất bại của ICOS agonism: Bài học từ thử nghiệm INDUCE-3
Cảnh quan điều trị cho HNSCC tái phát hoặc di căn đã được thay đổi bởi sự ra đời của các chất ức chế programmed cell death protein 1 (PD-1). Sau thử nghiệm tiêu biểu KEYNOTE-048, pembrolizumab, hoặc dưới dạng đơn độc cho các khối u biểu hiện PD-L1 hoặc kết hợp với hóa trị dựa trên bạch kim, đã trở thành chuẩn mực điều trị đầu tiên. Tuy nhiên, bất chấp những tiến bộ này, nhiều bệnh nhân không đạt được đáp ứng kéo dài, thúc đẩy việc tìm kiếm các liệu pháp kết hợp để tăng cường kích hoạt miễn dịch. Một chiến lược như vậy là nhắm vào thụ thể Inducible T-cell Co-stimulatory (ICOS). Feladilimab, một ICOS agonist, ban đầu cho thấy hứa hẹn trong các nghiên cứu giai đoạn đầu, nhưng kết quả của thử nghiệm quyết định giai đoạn II/III INDUCE-3 gần đây đã thách thức tính khả thi của sự kết hợp này.
Những điểm nổi bật
- Thử nghiệm INDUCE-3 đã bị dừng sớm sau phân tích giữa kỳ cho thấy không có lợi ích về hiệu quả cho sự kết hợp feladilimab và pembrolizumab.
- Tỷ lệ nguy cơ cho tổng thời gian sống (OS) là 1.51, và cho thời gian sống không tiến triển (PFS) là 1.40, cả hai đều có lợi cho nhóm pembrolizumab đơn độc (đối chứng).
- Trung bình PFS ngắn hơn đáng kể ở nhóm kết hợp (10.1 tuần) so với nhóm đối chứng (16.0 tuần).
- Những kết quả này làm nổi bật độ phức tạp của các con đường đồng kích thích và khó khăn trong việc chuyển đổi tín hiệu mở rộng giai đoạn I thành thành công giai đoạn III.
Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
HNSCC là một khối u sinh học hung hãn với gánh nặng bệnh tật cao và xu hướng tái phát. Trong nhiều năm, hóa trị dựa trên bạch kim là lựa chọn duy nhất, nhưng sự xuất hiện của liệu pháp miễn dịch đã cung cấp một cơ chế mới để khai thác khả năng nhận biết và tiêu diệt tế bào khối u của hệ thống miễn dịch. ICOS là một thành viên của họ các phân tử đồng kích thích CD28, chủ yếu được biểu hiện trên các tế bào T hoạt hóa. Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy rằng ICOS agonism có thể tạo ra sự cộng hưởng với ức chế PD-1 bằng cách thúc đẩy sự mở rộng của tế bào T hiệu ứng và giảm hoạt động ức chế của tế bào T điều hòa (Tregs).
Dữ liệu lâm sàng sớm từ thử nghiệm INDUCE-1, cụ thể là một nhóm mở rộng giai đoạn I của bệnh nhân HNSCC, đã cung cấp tín hiệu cần thiết để khởi động INDUCE-3. Mục tiêu là xác định xem feladilimab có thể biến các khối u ‘lạnh’ thành ‘nóng’ hoặc tăng cường hiệu quả của pembrolizumab ở bệnh nhân có khối u biểu hiện PD-L1 hay không.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
INDUCE-3 (NCT04128696) được thiết kế là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn II/III. Nó sử dụng một thiết kế ‘2-trong-1’ thích ứng, cho phép chuyển đổi liền mạch từ sàng lọc hiệu quả giai đoạn II sang thử nghiệm xác nhận giai đoạn III nếu đáp ứng các tiêu chí cụ thể. Đối tượng nghiên cứu bao gồm bệnh nhân HNSCC tái phát và/hoặc di căn đầu tiên có khối u biểu hiện PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1).
Tổng số 315 bệnh nhân đã được đăng ký và ngẫu nhiên 1:1 để nhận hoặc:
1. Feladilimab (một ICOS agonist) cộng với pembrolizumab.
2. Đặt giả cộng với pembrolizumab.
Điều trị được lên kế hoạch kéo dài đến 35 chu kỳ, khoảng hai năm. Các điểm cuối chính là tổng thời gian sống (OS) và thời gian sống không tiến triển được đánh giá bởi nhà nghiên cứu (PFS) trong quần thể điều trị theo ý định.
Những phát hiện chính: Phân tích chi tiết về hiệu quả và an toàn
Tiến trình của thử nghiệm bị gián đoạn khi Ủy ban Giám sát Dữ liệu Độc lập (IDMC) xem xét dữ liệu giữa kỳ không bị che giấu từ 140 bệnh nhân đầu tiên. Kết quả là tiêu cực rõ rệt, dẫn đến việc ngừng ngay việc tuyển dụng bệnh nhân dựa trên tiêu chí vô hiệu hóa đã được xác định trước.
Kết quả sống
Phân tích thống kê không cho thấy bằng chứng về lợi ích của sự kết hợp feladilimab-pembrolizumab. Thực tế, dữ liệu cho thấy xu hướng xấu hơn cho những người nhận liệu pháp thí nghiệm. Tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh (HR) cho OS là 1.51, chỉ ra nguy cơ cao hơn về tử vong ở nhóm kết hợp. Trung bình OS cho nhóm kết hợp là 44.1 tuần (95% CI: 35.9-NA), trong khi trung bình OS cho nhóm đặt giả cộng với pembrolizumab chưa đạt được tại thời điểm phân tích.
Dữ liệu PFS phản ánh kết quả OS. Tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh (HR) cho PFS là 1.40. Trung bình PFS cho bệnh nhân nhận feladilimab cộng với pembrolizumab chỉ là 10.1 tuần (95% CI: 9.1-15.0), so với 16.0 tuần (95% CI: 14.3-26.1) trong nhóm đặt giả cộng với pembrolizumab. Sự chênh lệch này làm nổi bật sự thiếu hiệu ứng cộng thêm hoặc cộng hưởng, và thậm chí có thể có sự tương tác đối kháng giữa hai chất hoặc tác động tiêu cực của kích thích ICOS trong bối cảnh lâm sàng cụ thể này.
An toàn và các sự cố không mong muốn
Thú vị thay, nghiên cứu báo cáo rằng tỷ lệ các sự cố không mong muốn liên quan đến điều trị (TRAEs) cao hơn ở nhóm đặt giả so với nhóm nhận feladilimab. Mặc dù điều này có thể gợi ý rằng feladilimab không gây thêm độc tính hệ thống đáng kể, việc dừng sớm và thời gian điều trị ngắn hơn trong nhóm kết hợp (do tiến triển nhanh) có thể đã ảnh hưởng đến việc báo cáo các độc tính tích lũy. Dù sao, hồ sơ an toàn không phải là yếu tố quyết định để dừng thử nghiệm; sự thiếu hiệu quả là yếu tố quyết định.
Bình luận chuyên gia và hiểu biết cơ chế
Sự thất bại của INDUCE-3 là một bước lùi đáng kể cho sự phát triển của các liệu pháp nhắm mục tiêu ICOS. Các bác sĩ và nhà nghiên cứu bây giờ phải đối mặt với lý do tại sao một lý thuyết sinh học dường như vững chắc trong phòng thí nghiệm và trong các nhóm mở rộng giai đoạn đầu đã không thể hiện trong một môi trường ngẫu nhiên lớn hơn. Có một số giả thuyết tồn tại:
1. Paradox giữa Agonist và Antagonist
Mặc dù ICOS là một thụ thể đồng kích thích trên tế bào T hiệu ứng, nó cũng được biểu hiện cao trên tế bào T điều hòa. Có thể feladilimab, mặc dù được thiết kế như một agonist, có thể đã vô tình kích thích các quần thể miễn dịch ức chế, do đó làm giảm đáp ứng chống khối u của pembrolizumab.
2. Liều lượng tối ưu và chiếm thụ thể
Các kháng thể kích thích nổi tiếng khó liều. Không giống như các kháng thể ức chế (như ức chế PD-1), nơi mục tiêu chỉ đơn giản là chặn thụ thể, các agonist phải đạt được một mức độ cụ thể của sự tập trung và tín hiệu thụ thể mà không gây ra sự nội hóa thụ thể hoặc kiệt sức tế bào T. Có thể lịch liều được sử dụng trong INDUCE-3 không đạt được khoảng điều trị hẹp cần thiết cho kích thích thật sự.
3. Sự đa dạng của bệnh nhân
HNSCC là một bệnh đa dạng. Mặc dù thử nghiệm đã chọn cho biểu hiện PD-L1, các dấu sinh học khác—như sự hiện diện của các tập hợp tế bào T cụ thể hoặc trạng thái chuyển hóa của vi môi trường khối u—có thể cần thiết để xác định nhóm nhỏ bệnh nhân có thể thực sự hưởng lợi từ ICOS agonism.
Kết luận
Thử nghiệm INDUCE-3 cung cấp bằng chứng quyết định rằng việc thêm feladilimab vào pembrolizumab không cải thiện thời gian sống hoặc thời gian sống không tiến triển trong điều trị đầu tiên HNSCC tái phát hoặc di căn. Theo khuyến nghị của IDMC, sự kết hợp này không còn được tiếp tục trong bối cảnh này. Nghiên cứu này là một câu chuyện cảnh báo trong phát triển thuốc ung thư, làm nổi bật rủi ro của việc mở rộng vào các thử nghiệm quy mô lớn giai đoạn III dựa trên tín hiệu sớm từ các nhóm mở rộng đơn nhánh. Hiện tại, pembrolizumab đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị vẫn là chuẩn mực điều trị, trong khi cuộc tìm kiếm đối tác miễn dịch ý nghĩa tiếp theo tiếp tục thông qua các con đường khác.
Quỹ tài trợ và clinicaltrials.gov
Thử nghiệm INDUCE-3 được tài trợ bởi GSK. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04128696.
Tài liệu tham khảo
Rischin D, Hansen AR, Cohen EEW, et al. INDUCE-3: A randomized Phase II/III study of first-line feladilimab plus pembrolizumab in patients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2025 Dec 22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1197. Epub ahead of print. PMID: 41427951.