Xem xét lại pha dung nạp miễn dịch trong viêm gan B mạn tính: Tỷ lệ chuyển cao sang bệnh hoạt động miễn dịch và ý nghĩa lâm sàng từ liên minh RADICAL

Điểm nổi bật

• Một đoàn hệ quốc tế quy mô lớn, với định nghĩa nghiêm ngặt về viêm gan B mạn tính (Chronic Hepatitis B, CHB) ở pha dung nạp miễn dịch (immune tolerant, IT), cho thấy 51% người bệnh chuyển sang bệnh pha hoạt động miễn dịch (immune active, IA) trong vòng 5 năm.
• Mức alanine aminotransferase (ALT) ở ngưỡng cao-bình thường trong pha IT làm tăng đáng kể nguy cơ tiến triển sang bệnh IA, qua đó đặt ra cân nhắc về theo dõi chặt chẽ hơn hoặc điều trị sớm.
• Mặc dù tỷ lệ chuyển sang bệnh IA cao, nguy cơ xơ hóa đáng kể (≥F2) và ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma, HCC) vẫn thấp trong thời gian theo dõi 15 năm.
• Các phát hiện này thách thức quan niệm truyền thống rằng pha IT là lành tính và cho thấy sự không đồng nhất giữa các người bệnh IT, nhấn mạnh nhu cầu quản lý lâm sàng cá thể hóa.

Bối cảnh nghiên cứu

Nhiễm virus viêm gan B (hepatitis B virus, HBV) mạn tính ước tính ảnh hưởng đến 296 triệu người trên toàn thế giới và là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn tính bao gồm các giai đoạn miễn dịch khác nhau; trong đó, pha dung nạp miễn dịch (IT) được đặc trưng bởi tình trạng dương tính dai dẳng với kháng nguyên e của viêm gan B (hepatitis B e-antigen, HBeAg), sao chép virus cao và tổn thương gan tối thiểu trên xét nghiệm sinh hóa và mô học. Theo quan điểm truyền thống, pha IT, thường gặp ở người trẻ nhiễm từ chu sinh, được xem là lành tính và ít cần điều trị kháng vi-rút do mức viêm và xơ hóa thấp. Tuy nhiên, vẫn còn tranh luận về việc có nên theo dõi sát hoặc điều trị sớm ở nhóm bệnh nhân này để ngăn tiến triển sang bệnh gan hoạt động và các biến chứng hay không.

Làm rõ diễn tiến tự nhiên ở người bệnh pha IT được xác định nghiêm ngặt là rất quan trọng đối với xây dựng hướng dẫn quản lý dựa trên bằng chứng và tối ưu hóa kết cục điều trị. Liên minh RADICAL đã tiến hành một nghiên cứu quốc tế đa trung tâm, toàn diện để đánh giá nguy cơ chuyển từ pha IT sang bệnh hoạt động miễn dịch (IA), khả năng tiến triển xơ hóa và sự hình thành HCC.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này bao gồm 951 người bệnh CHB đơn nhiễm, được xác định nghiêm ngặt là ở pha IT từ nhiều trung tâm quốc tế. Tiêu chuẩn đưa vào đối với pha IT rất chặt chẽ: (1) HBeAg dương tính dai dẳng, (2) ALT ≤40 U/L, (3) HBV DNA >7 log10 IU/mL, và (4) xơ hóa gan giai đoạn F0–F1 trong năm đầu sau thời điểm ban đầu. Tuổi trung vị là 33, nam giới chiếm 40%, và thời gian theo dõi trung vị là 13 năm.

Các tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu bao gồm:
– Chuyển sang bệnh IA, được xác định khi ALT ≥50 U/L
– Tiến triển đến xơ hóa gan đáng kể (≥F2)
– Phát triển ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)

Nghiên cứu đánh giá xác suất tích lũy trong 5, 10 và 15 năm; các phân tích dưới nhóm xem xét ảnh hưởng của ALT ban đầu trong giới hạn bình thường đối với nguy cơ tiến triển bệnh.

Kết quả chính

Kết quả của liên minh RADICAL thách thức quan điểm truyền thống cho rằng pha IT là lành tính:

1. Tỷ lệ chuyển sang bệnh hoạt động miễn dịch cao
– Xác suất chuyển từ IT sang bệnh IA là 51% trong vòng 5 năm, tăng lên 67% ở 10 năm và 72% ở 15 năm.
– Đáng chú ý, những người bệnh có ALT ở ngưỡng cao-bình thường (20–30 U/L và >30 U/L) có nguy cơ chuyển sang IA cao hơn đáng kể so với nhóm có ALT thấp hơn (<20 U/L), với tỷ số nguy cơ phân bố phụ (subdistribution hazard ratio, sHR) lần lượt là 1,744 và 3,130; cả hai đều có ý nghĩa thống kê (p<0,001).

2. Nguy cơ tiến triển xơ hóa đáng kể thấp
– Mặc dù chuyển sang IA thường xuyên, nguy cơ tiến triển đến xơ hóa đáng kể (≥F2) vẫn thấp về dài hạn, chỉ 6,3% sau 15 năm.
– Điều này cho thấy mặc dù hoạt tính sinh hóa tăng lên, tổn thương xơ hóa đáng kể vẫn hiếm gặp trong giai đoạn này.

3. Nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan rất thấp
– Tỷ lệ mắc tích lũy HCC trong 15 năm chỉ 1,1%, củng cố nhận định rằng nguy cơ sinh ung thư trong pha IT được xác định chặt chẽ là tương đối thấp.

4. Ý nghĩa của ALT ở ngưỡng cao-bình thường
– Phân tầng theo ALT cao-bình thường cho thấy một phân nhóm trong các người bệnh IT có nguy cơ cao hơn, hàm ý rằng ALT nằm ở giới hạn trên của mức bình thường có thể không phản ánh đầy đủ trạng thái gan đang “yên lặng”.

Bình luận của chuyên gia

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng thuyết phục cho thấy pha dung nạp miễn dịch trong nhiễm HBV mạn tính không phải lúc nào cũng lành tính. Định nghĩa chuẩn hóa, nghiêm ngặt đối với người bệnh IT cùng thời gian theo dõi dài và đa dạng dân số làm tăng độ tin cậy của kết quả cũng như khả năng áp dụng trên phạm vi toàn cầu.

Dữ liệu cho thấy việc chỉ dựa vào các ngưỡng ALT truyền thống có thể đánh giá thấp mức độ viêm và nguy cơ hoạt hóa miễn dịch. Quan trọng hơn, kết quả ủng hộ chiến lược giám sát lâm sàng tinh chỉnh hơn, trong đó động học ALT trong giới hạn bình thường được xem như một dấu ấn dự báo cho tiến triển sang IA.

Các hướng dẫn toàn cầu hiện nay có sự khác nhau giữa theo dõi và điều trị kháng vi-rút trong pha IT, thường trì hoãn điều trị do cho rằng nguy cơ tối thiểu. Kết quả của liên minh RADICAL kêu gọi phân tầng nguy cơ tinh vi hơn; những người bệnh có ALT cao-bình thường hoặc có dấu hiệu sớm của IA có thể được hưởng lợi từ theo dõi chặt chẽ hơn hoặc can thiệp kháng vi-rút sớm nhằm ngăn ngừa tiến triển và tổn thương gan.

Các hạn chế bao gồm khả năng khác nhau trong phương pháp đánh giá xơ hóa và việc chưa kiểm soát hoàn toàn tất cả yếu tố gây nhiễu ảnh hưởng đến diễn tiến tự nhiên của bệnh. Tuy vậy, cỡ mẫu lớn và thời gian theo dõi dài đã phần nào giảm nhẹ các lo ngại này. Cần thêm nghiên cứu về các yếu tố của vật chủ và virus góp phần vào nguy cơ chuyển pha, cũng như các thử nghiệm lâm sàng đánh giá điều trị sớm ở người bệnh IT nguy cơ cao.

Kết luận

Tóm lại, ở những người bệnh CHB pha dung nạp miễn dịch được xác định nghiêm ngặt, nguy cơ chuyển sang bệnh hoạt động miễn dịch là đáng kể trong giai đoạn 5 đến 15 năm, đặc biệt khi ALT nằm ở vùng cao của khoảng bình thường. Mặc dù tiến triển đến xơ hóa đáng kể và HCC vẫn thấp, tần suất hoạt hóa miễn dịch cao đã thách thức quan niệm lâu nay rằng pha dung nạp miễn dịch luôn lành tính.

Quản lý lâm sàng thường quy nên bao gồm theo dõi ALT thường xuyên hơn, đặc biệt ở những người bệnh có giá trị cao-bình thường, và cân nhắc vai trò tiềm năng của điều trị kháng vi-rút sớm để cải thiện kết cục dài hạn. Các phát hiện này cung cấp bằng chứng quan trọng cho chăm sóc HBV cá thể hóa, đồng thời thu hẹp một khoảng trống đáng kể trong hiểu biết hiện tại và các khuyến nghị của hướng dẫn.

Kinh phí và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu của liên minh RADICAL được thực hiện bởi các trung tâm nghiên cứu gan mật hàng đầu trên thế giới. Chi tiết về nguồn tài trợ không được nêu trong tóm tắt. Không có số đăng ký thử nghiệm lâm sàng được cung cấp.

Tài liệu tham khảo

1. van Velsen LM, Choi WM, Kilany M, et al. High rates of transition to immune active disease in a cohort of strictly defined immune tolerant patients with chronic hepatitis B: results from the RADICAL consortium. Gut. 2026 Sep 18. PMID: 42760116.

2. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.

3. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018 Apr;67(4):1560-1599.

4. Kim GA, Lim YS. When and whom to treat during the immune tolerant phase of chronic hepatitis B virus infection? Gut Liver. 2020 May;14(3):350-357.

5. Cho Y, Kim JH, Jun BG, et al. High-normal ALT level as a predictor of liver disease progression in patients with chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2022 Jan;29(1):14-22.

Các tài liệu tham khảo này cung cấp thêm bối cảnh lâm sàng và khuyến nghị hướng dẫn liên quan đến quản lý HBV mạn tính trong pha IT.