Nền tảng
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là một tình trạng đa dạng, đặc trưng bởi hạn chế lưu thông khí kéo dài, ho mạn tính, tiết dịch đờm và các đợt bùng phát theo từng giai đoạn. Viêm phế quản mạn tính, được đặc trưng bởi ho có đờm kéo dài, là một loại hình COPD phổ biến, liên quan đến tăng sản đờm và tắc nghẽn đường thở do đờm. Tình trạng này tương quan với sự suy giảm chức năng phổi nhanh hơn, nguy cơ bùng phát cao hơn và tỷ lệ tử vong tăng lên, nhưng vẫn là một thách thức chưa được nhận diện đầy đủ trong quản lý COPD. Mặc dù sử dụng nhiều loại thuốc như corticosteroid hít (ICS), beta-agonist tác dụng kéo dài (LABA) và đối kháng muscarinic (LAMA), các đợt bùng phát cấp tính của COPD (AECOPD) vẫn xảy ra ở tới 60% bệnh nhân, làm nổi bật nhu cầu điều trị chưa được đáp ứng.
Interleukin-33 (IL-33) đã nổi lên như một chất trung gian gây bệnh tiềm năng trong COPD, hoạt động qua cả hai con đường tín hiệu ST2 và RAGE/EGFR. Các kháng thể đơn dòng nhắm vào IL-33 hoặc thụ thể ST2 của nó, như itepekimab và astegolimab, đã cho thấy các tín hiệu hiệu quả sơ bộ ở các nhóm phụ COPD được xác định bằng số lượng bạch cầu ưa eosin trong máu (BEC) hoặc tình trạng hút thuốc. Tozorakimab là một kháng thể đơn dòng chống IL-33 mới, trung hòa cả IL-33 giảm (IL-33^red) qua ST2 và IL-33 oxy hóa (IL-33^ox) qua các con đường RAGE/EGFR, có thể giải quyết cả thành phần viêm và tăng tiết đờm.
Thiết kế nghiên cứu
FRONTIER-4 (NCT04631016) là một thử nghiệm pha 2a ngẫu nhiên, đôi mù, đối chứng giả dược được thực hiện tại nhiều trung tâm quốc tế. Nghiên cứu đã tuyển chọn 135 người lớn từ 40-80 tuổi mắc COPD mức độ trung bình đến nặng, viêm phế quản mạn tính và lịch sử hút thuốc ≥10 gói-năm. Bệnh nhân đủ điều kiện đang sử dụng liệu pháp duy trì hít ổn định kép hoặc ba loại. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận tozorakimab 600 mg hoặc giả dược dưới da mỗi bốn tuần trong 24 tuần.
Điểm cuối chính là sự thay đổi từ cơ bản đến tuần 12 về thể tích thở ra tối đa trong 1 giây (FEV1) trước khi giãn phế quản. Các kết quả thứ cấp bao gồm sự thay đổi về FEV1 sau khi giãn phế quản, thời gian đến đợt bùng phát COPD tổng hợp đầu tiên (COPDCompEx), kết quả báo cáo của bệnh nhân (PROs), an toàn, dược động học và dấu ấn sinh học. Phân tích nhóm phụ được xác định trước đã đánh giá các kết quả dựa trên lịch sử bùng phát (≥2 vs. ≤1 bùng phát trong 12 tháng trước), BEC cơ bản (<150 vs. ≥150 tế bào/µL) và tình trạng hút thuốc (đang hút vs. cựu hút).
Các kết quả chính
Trong quần thể điều trị theo ý định (tozorakimab, n=67; giả dược, n=68), tozorakimab đã tạo ra sự gia tăng không đáng kể 24 mL chênh lệch trung bình LS (80% CI -15 đến 63 mL; p=0.216) về FEV1 trước khi giãn phế quản tại tuần 12 so với giả dược. Quan trọng hơn, đã quan sát thấy sự cải thiện đáng kể về FEV1 sau khi giãn phế quản (67 mL; 80% CI 17–116 mL; p=0.044), kéo dài đến tuần 28.
Trong nhóm phụ được xác định trước có ≥2 đợt AECOPD trước đó, tozorakimab đã cho thấy những cải thiện lớn hơn: tăng 69 mL về FEV1 trước khi giãn phế quản (80% CI 9–130 mL; p=0.072) và tăng 124 mL về FEV1 sau khi giãn phế quản (80% CI 47–201 mL; p=0.020) so với giả dược. Xu hướng tương tự cũng được ghi nhận ở nhóm được xác định sau hoc có ≥2 đợt bùng phát trung bình và/hoặc ≥1 đợt bùng phát nặng.
Về các đợt bùng phát, tozorakimab không giảm đáng kể nguy cơ các sự kiện COPDCompEx trong quần thể tổng thể (tỷ lệ nguy cơ [HR] 0.79; 80% CI 0.57–1.11; p=0.186). Tuy nhiên, đã quan sát thấy sự giảm nguy cơ lớn hơn ở bệnh nhân có ≥2 đợt bùng phát trước đó (HR 0.61; 80% CI 0.37–1.00). Không có sự khác biệt đáng kể dựa trên ngưỡng BEC hoặc tình trạng hút thuốc.
Các điểm số triệu chứng hô hấp do bệnh nhân báo cáo và các biện pháp chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (SGRQ, E-RS, BCSS, VAS ho) không cho thấy sự khác biệt đáng kể, phù hợp với khả năng kiểm soát hạn chế của nghiên cứu đối với các điểm cuối này.
Một nghiên cứu phụ CT thám cứu (n=39) đề xuất rằng tozorakimab đã giảm tắc nghẽn đờm trong các đoạn phổi so với giả dược tại tuần 28 (chênh lệch trung bình LS -1.5 đoạn; 80% CI -3.0 đến 0.0; p=0.097), song song với dữ liệu cơ chế về điều chỉnh tế bào sản xuất đờm.
Phân tích dấu ấn sinh học cho thấy tozorakimab đã giảm đáng kể số lượng bạch cầu ưa eosin trong máu khoảng 30%, cùng với việc giảm IL-5, IL-13 và mức fibrinogen trong huyết tương, củng cố hoạt động chống viêm của nó.
Dữ liệu an toàn cho thấy tozorakimab nói chung là dễ chịu. Tần suất các sự cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị (TEAEs) tương tự giữa nhóm tozorakimab (79.1%) và nhóm giả dược (73.5%); hầu hết đều nhẹ hoặc vừa phải. Viêm tại vị trí tiêm và đau đầu là các phản ứng bất lợi phổ biến nhất liên quan đến tozorakimab. Không có trường hợp tử vong hay sự cố đe dọa tính mạng được báo cáo.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu FRONTIER-4 cung cấp bằng chứng quý giá ở giai đoạn sớm về tiềm năng chống viêm kép và điều chỉnh đờm của tozorakimab ở bệnh nhân COPD có viêm phế quản mạn tính. Sự thiếu cải thiện có ý nghĩa thống kê về điểm cuối chính là FEV1 trước khi giãn phế quản trong quần thể tổng thể có thể phản ánh kích thước giới hạn và tính đa dạng của nghiên cứu. Tuy nhiên, các tín hiệu hiệu quả nhất quán trong các nhóm phụ có nguy cơ bùng phát cao hơn và số lượng bạch cầu ưa eosin tăng cao phù hợp với các thử nghiệm kháng thể con đường IL-33 trước đây và nhấn mạnh tầm quan trọng của phân tầng bệnh nhân.
Các tác động được quan sát trên tắc nghẽn đờm, một đặc điểm bệnh lý chính liên quan đến các kết quả xấu, nhấn mạnh ưu thế cơ chế mới của tozorakimab trong việc nhắm vào tín hiệu RAGE/EGFR do IL-33 oxy hóa. Những kết quả này được hỗ trợ bởi việc giảm các dấu ấn sinh học của viêm type 2. Sự hiệu quả tương tự giữa người hút thuốc hiện tại và người cựu hút thuốc trái ngược với các nghiên cứu trước đây đề xuất các đáp ứng khác biệt, nhấn mạnh nhu cầu cần các thử nghiệm lớn hơn để làm rõ tác động của tình trạng hút thuốc.
Hạn chế bao gồm sự can thiệp của đại dịch COVID-19 vào việc tuyển chọn và xác định sự kiện bùng phát, không đủ sức mạnh cho nhiều điểm cuối, và thời gian điều trị tương đối ngắn. Việc sử dụng điểm cuối tổng hợp COPDCompEx cũng cần được xác nhận thêm trong các nhóm lớn hơn.
Các thử nghiệm pha 3 đang diễn ra (OBERON, TITANIA, MIRANDA, PROSPERO) với quy mô mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi lâu hơn nên làm rõ tính hữu ích lâm sàng của tozorakimab, lựa chọn bệnh nhân tối ưu và tiềm năng để giảm nguy cơ bùng phát và tiến triển bệnh.
Kết luận
Thử nghiệm pha 2a FRONTIER-4 đã cho thấy mặc dù tozorakimab không đạt được điểm cuối chính trong quần thể COPD tổng thể, nó đã cung cấp các tín hiệu hiệu quả đáng khích lệ ở bệnh nhân có tiền sử bùng phát thường xuyên. Cơ chế kép nhắm vào các con đường IL-33 cung cấp một hướng điều trị đầy hứa hẹn để giải quyết viêm và tăng tiết đờm trong COPD. Những kết quả này cần được xác nhận trong các nghiên cứu lớn hơn đang diễn ra để xác định vai trò của tozorakimab trong quản lý COPD.
Tài liệu tham khảo
Singh D, Guller P, Reid F, Doffman S, Seppälä U, Psallidas I, Moate R, Smith R, Kiraga J, Jimenez E, Brooks D, Kelly A, Nordenmark LH, Sadiq MW, Caballero LM, Kell C, Belvisi MG, Pandya H. A phase 2a trial of the IL-33 monoclonal antibody tozorakimab in patients with COPD: FRONTIER-4. Eur Respir J. 2025 Jul 14;66(1):2402231. doi: 10.1183/13993003.02231-2024.
