Astegolimab trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kịch phát thường xuyên: Góc nhìn từ phân tích gộp ALIENTO và ARNASA

Điểm nổi bật

• Astegolimab, nhắm vào thụ thể ST2 của IL-33, làm giảm đáng kể các đợt kịch phát mức độ trung bình và nặng ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) có tiền sử kịch phát thường xuyên.
• Phân tích gộp từ các thử nghiệm ALIENTO (giai đoạn 2b) và ARNASA (giai đoạn 3) cho thấy astegolimab dùng mỗi 2 hoặc 4 tuần làm giảm 12–15% tỷ lệ kịch phát trung bình/nặng hằng năm.
• Astegolimab được dung nạp tốt, không ghi nhận lo ngại an toàn đáng kể, qua đó ủng hộ tiềm năng của thuốc như một liệu pháp sinh học mới nhằm dự phòng kịch phát COPD, với hiệu quả nhất quán giữa các phân nhóm eosinophil.
• Các hiểu biết cơ chế cho thấy tín hiệu IL-33/ST2 tham gia vào viêm đường thở kiểu neutrophil và eosinophil, làm nổi bật một đích điều trị mới ngoài các đường dẫn viêm type 2.

Bối cảnh

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong trên toàn cầu, đặc trưng bởi giới hạn lưu lượng khí thở ra kéo dài và tình trạng viêm đường thở mạn tính. Một thách thức lâm sàng lớn là dự phòng các đợt kịch phát cấp, vì chúng làm tăng tốc độ suy giảm chức năng phổi, làm xấu đi chất lượng cuộc sống và gia tăng gánh nặng cho hệ thống y tế. Các liệu pháp hít hiện nay có thể làm giảm kịch phát, nhưng vẫn còn nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể, đặc biệt ở những bệnh nhân vẫn kịch phát thường xuyên dù đã điều trị duy trì tối ưu.

Viêm type 2 và kiểu hình eosinophil đã thu hút nhiều chú ý khi các liệu pháp sinh học như dupilumab và benralizumab cho thấy hiệu quả ở COPD kiểu eosinophil. Tuy nhiên, một tỷ lệ lớn các đợt kịch phát COPD liên quan đến các con đường viêm neutrophil và viêm hỗn hợp. Trục interleukin-33 (IL-33)/ST2 ngày càng được công nhận là yếu tố then chốt thúc đẩy viêm đường thở và kịch phát, hoạt động ở thượng nguồn của cả quá trình tuyển mộ và hoạt hóa eosinophil lẫn neutrophil. Astegolimab, một kháng thể đơn dòng IgG2 người hóa hoàn toàn nhắm vào ST2, thụ thể của IL-33, được phát triển để khảo sát cơ chế này trong mục tiêu giảm kịch phát ở COPD.

Nội dung chính

Phát triển astegolimab trong COPD: bằng chứng giai đoạn sớm

Bằng chứng ban đầu từ thử nghiệm COPD-ST2OP giai đoạn 2a (Wedzicha và cộng sự, Lancet Respir Med 2022) cho thấy astegolimab dùng mỗi 4 tuần trong 44 tuần không làm giảm đáng kể số đợt kịch phát nói chung, nhưng cải thiện tình trạng sức khỏe được đo bằng bảng câu hỏi hô hấp St George’s Respiratory Questionnaire và làm giảm số lượng eosinophil trong máu và đờm. Thử nghiệm này tuyển chọn bệnh nhân COPD mức độ trung bình đến rất nặng và có phân tích phân tầng theo mức eosinophil, cho thấy kết cục tốt hơn ở các phân nhóm có eosinophil thấp hơn. Những phát hiện này gợi ý hoạt tính sinh học và khả năng dung nạp, nhưng cần các thử nghiệm xác nhận với cỡ mẫu lớn hơn.

Các thử nghiệm then chốt giai đoạn 2b và 3: ALIENTO và ARNASA

Các thử nghiệm ALIENTO (giai đoạn 2b) và ARNASA (giai đoạn 3) được tiến hành đồng thời, là các nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, với phác đồ gần như giống hệt nhau, tuyển chọn quần thể COPD rộng có tiền sử kịch phát thường xuyên, không phụ thuộc vào số lượng eosinophil trong máu hay tình trạng viêm phế quản mạn. Người tham gia (gộp n=2682) được ngẫu nhiên hóa để nhận astegolimab tiêm dưới da 476 mg mỗi 2 tuần (Q2W), mỗi 4 tuần (Q4W), hoặc giả dược, trên nền điều trị duy trì bằng thuốc hít tối ưu trong 52 tuần.

Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ kịch phát mức độ trung bình hoặc nặng hằng năm, được thẩm định theo định nghĩa chuẩn. Các tiêu chí phụ bao gồm tỷ lệ kịch phát nặng hằng năm và các chỉ số an toàn. Phương pháp thống kê theo mô hình phân cấp quy định việc kiểm định các tiêu chí phụ chỉ được thực hiện khi tiêu chí chính đạt kết quả dương tính.

Kết quả hiệu quả

Phân tích gộp theo nguyên tắc điều trị dự định cho thấy astegolimab Q2W làm giảm đáng kể 15% tỷ lệ kịch phát trung bình/nặng hằng năm (tỷ số tỷ lệ 0,85; KTC 95%: 0,76–0,96; P=0,0077), trong khi liều Q4W đạt mức giảm 12% (tỷ số tỷ lệ 0,88; KTC 95%: 0,78–0,99; P=0,0265) so với giả dược. Ở nhánh Q2W, ghi nhận mức giảm 32% số đợt kịch phát nặng có ý nghĩa danh nghĩa (tỷ số tỷ lệ 0,68; KTC 95%: 0,52–0,87; P=0,0028).

Đáng chú ý, các lợi ích này được quan sát trên một quần thể lâm sàng không đồng nhất, bao gồm bệnh nhân có số lượng eosinophil và tình trạng hút thuốc khác nhau, cho thấy tính ứng dụng rộng của astegolimab. Phân tích phân nhóm cho thấy xu hướng nhất quán bất kể phân tầng eosinophil máu ban đầu, trái ngược với các thuốc sinh học nhắm vào viêm type 2 vốn thường chỉ giới hạn ở các phân nhóm COPD có eosinophil tăng.

An toàn và khả năng dung nạp

Astegolimab cho thấy hồ sơ an toàn thuận lợi, với tỷ lệ biến cố bất lợi tương đương giả dược trong cả hai thử nghiệm. Các biến cố bất lợi không liên quan trực tiếp đến COPD thường gặp nhất là nhiễm trùng đường hô hấp trên mức độ nhẹ (viêm mũi họng, nhiễm trùng đường hô hấp trên/ngực). Tỷ lệ tử vong được cân bằng, và chỉ một tỷ lệ rất nhỏ các trường hợp tử vong được xem là liên quan đến điều trị. Quan trọng là không ghi nhận tín hiệu an toàn mới hay lo ngại về tính sinh miễn dịch trong suốt thời gian điều trị 52 tuần.

Đặt astegolimab trong bối cảnh các thuốc sinh học điều trị COPD

Các liệu pháp sinh học cho COPD đang mở rộng nhanh chóng, đặc biệt là những thuốc điều hòa viêm type 2 như dupilumab và benralizumab, đã chứng minh hiệu quả ở các phân quần COPD kiểu eosinophil. Một phân tích mạng lưới năm 2025 (Zhao và cộng sự) cho thấy dupilumab và benralizumab làm giảm đáng kể kịch phát và cải thiện chức năng phổi, chủ yếu ở bệnh nhân có eosinophil tăng cao.

Astegolimab, bằng cách nhắm vào trục IL-33/ST2 tham gia cả viêm eosinophil lẫn neutrophil, có khả năng bao phủ phổ viêm rộng hơn. Các phân tích gộp bao gồm kháng thể đơn dòng ở COPD kiểu eosinophil xác nhận mức giảm tổng thể tỷ lệ kịch phát (tỷ số tỷ lệ 0,79) cùng hồ sơ an toàn tốt (Alshabani và cộng sự, 2025), ủng hộ vai trò của kháng thể đơn dòng như liệu pháp bổ trợ khi điều trị bằng thuốc hít chưa đủ hiệu quả.

Hiểu biết cơ chế và ý nghĩa chuyển dịch

IL-33, một alarmin của biểu mô được giải phóng khi mô bị tổn thương, gắn vào ST2 trên nhiều loại tế bào miễn dịch để thúc đẩy sản xuất cytokine, từ đó làm tăng tuyển mộ neutrophil và eosinophil. Bằng cách ức chế ST2, astegolimab chặn đứng con đường thượng nguồn này để làm giảm viêm đường thở và tăng đáp ứng quá mức, được chứng minh qua việc giảm số lượng eosinophil và tần suất kịch phát.

Chiến lược ức chế ở thượng nguồn này có thể vượt qua các hạn chế của việc nhắm vào từng chất trung gian viêm ở hạ nguồn riêng lẻ và mở ra một hướng tiếp cận cơ chế mới để xử trí môi trường viêm đa dạng trong các đợt kịch phát COPD. Thành công của astegolimab trong các nghiên cứu giai đoạn 2b/3 quy mô lớn đánh dấu một cột mốc chuyển dịch, liên kết bệnh sinh với lợi ích lâm sàng.

Bình luận của chuyên gia

Kết quả gộp từ ALIENTO và ARNASA xác lập astegolimab là một liệu pháp sinh học mang tính chứng minh khái niệm, có hiệu quả giảm các đợt kịch phát COPD mức độ trung bình đến nặng ở bệnh nhân kịch phát thường xuyên, vượt ra ngoài phân loại dựa trên eosinophil. Điều này giải quyết một nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng đáng kể, vì nhiều bệnh nhân COPD không hoàn toàn phù hợp với kiểu nội hình eosinophil type 2.

Mặc dù hiệu quả tuyệt đối ở mức vừa phải, mức giảm 12–15% vẫn có ý nghĩa lâm sàng do tính chất dai dẳng và khó kiểm soát của nhóm bệnh nhân kịch phát thường xuyên. Hồ sơ an toàn thuận lợi và sự thuận tiện của đường dùng dưới da mỗi 2–4 tuần càng làm tăng tiềm năng chuyển dịch của thuốc.

Các hạn chế bao gồm sự không đồng nhất giữa các thử nghiệm, trong đó ARNASA không tự đạt ý nghĩa thống kê nếu xét đơn lẻ, nhấn mạnh tầm quan trọng của phân tích gộp. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào xác định biomarker để tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân, khám phá chiến lược phối hợp với các liệu pháp hít hiện có, và đánh giá kết cục dài hạn.

Các hướng dẫn hiện hành về COPD chưa đưa liệu pháp kháng ST2 vào khuyến cáo, nhưng những dữ liệu này có thể tái định hình mô hình thực hành khi được tích hợp với các cách tiếp cận hiện có dựa trên kiểu hình. Hơn nữa, các hiểu biết cơ chế khuyến khích tiếp tục nghiên cứu ức chế đường IL-33/ST2 trong các bệnh đường thở khác.

Kết luận

Astegolimab, một kháng thể đơn dòng kháng ST2 mới nhắm vào thụ thể IL-33, cho thấy mức giảm có ý nghĩa thống kê và lâm sàng đối với các đợt kịch phát COPD ở một quần thể rộng gồm bệnh nhân kịch phát thường xuyên. Các thử nghiệm gộp ALIENTO và ARNASA là một tiến bộ quan trọng, xác nhận trục IL-33/ST2 là đích điều trị vượt ra ngoài các đường dẫn eosinophil truyền thống.

Liệu pháp sinh học này là một bổ sung đầy hứa hẹn cho quản lý COPD, đặc biệt ở những bệnh nhân có ít lựa chọn điều trị và tình trạng viêm không eosinophil. Các nghiên cứu đang tiếp tục về phân tầng bệnh nhân, tác động dài hạn và phác đồ phối hợp sẽ làm rõ hơn vai trò của thuốc trong chăm sóc COPD cá thể hóa.

Tài liệu tham khảo

• Wedzicha JA và cộng sự. Astegolimab for chronic obstructive pulmonary disease with frequent exacerbations: pooled analysis of the ALIENTO and ARNASA trials. Am J Respir Crit Care Med. 2026 Sep 1;212(9):2050-2060. PMID: 42148875.
• Wedzicha JA và cộng sự. Safety and efficacy of astegolimab for COPD with frequent exacerbations regardless of baseline blood eosinophil counts (ALIENTO and ARNASA): randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b and 3 trials. Lancet. 2026 May 23;407(10543):2027-2039. PMID: 42150581.
• Zhao K và cộng sự. Efficacy and safety of biologics targeting type 2 inflammation in COPD: a systematic review and network meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2025 Jul 3;20:2143-2159. PMID: 40626315.
• Alshabani K và cộng sự. Role of monoclonal antibodies in the management of eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Am Thorac Soc. 2025 May;22(5):768-775. PMID: 39589286.
• Wedzicha JA và cộng sự. Astegolimab, an anti-ST2, in chronic obstructive pulmonary disease (COPD-ST2OP): a phase 2a, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2022 May;10(5):469-477. PMID: 35339234.