Icotrokinra uống một lần mỗi ngày so với giả dược và deucravacitinib trong vẩy nến mảng trung bình đến nặng: Kết quả từ các thử nghiệm giai đoạn 3 ICONIC-ADVANCE 1 & 2

Những điểm nổi bật

• Icotrokinra, một polypeptide uống nhắm mục tiêu vào thụ thể IL-23, đã cho thấy hiệu quả vượt trội trong việc đạt được sự sạch da (IGA 0/1 và PASI 90) so với giả dược và chất ức chế TYK2 uống deucravacitinib trong hai thử nghiệm giai đoạn 3 lớn.
• Cả ICONIC-ADVANCE 1 và 2 đều cho thấy phản ứng lâm sàng mạnh mẽ tại tuần 16 với sự khác biệt đáng kể về điều trị có lợi cho icotrokinra (p<0.0001).
• Độ an toàn của icotrokinra là tốt, với tỷ lệ tác dụng phụ tương đương với giả dược và thấp hơn so với deucravacitinib tại tuần 24.
• Điều này mở rộng các lựa chọn điều trị cho vẩy nến mảng trung bình đến nặng bằng cách kết hợp sự tiện lợi của đường uống với khả năng ức chế mạnh mẽ con đường IL-23.

Nền tảng

Vẩy nến mảng là một tình trạng viêm da mãn tính phổ biến, đặc trưng bởi sự tăng sinh quá mức của keratinocyte và rối loạn miễn dịch, ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống. Cytokine interleukin (IL)-23 và IL-12 đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh, thúc đẩy đáp ứng tế bào T trợ giúp 17 (Th17). Các kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu IL-23 và IL-12 (ví dụ, ustekinumab, guselkumab) đã cách mạng hóa việc điều trị vẩy nến trung bình đến nặng nhưng yêu cầu tiêm, hạn chế sự thuận tiện cho người bệnh.

Những tiến bộ gần đây nhằm vào các chất uống có khả năng điều chỉnh miễn dịch. Deucravacitinib, một chất ức chế tyrosine kinase 2 (TYK2) chọn lọc ảnh hưởng đến tín hiệu IL-23, đã được phê duyệt cho vẩy nến mảng với hiệu quả đã được chứng minh. Icotrokinra (JNJ-77242113), một polypeptide uống mới có khả năng gắn kết chọn lọc vào thụ thể IL-23, đại diện cho một lựa chọn uống khác biệt về cơ chế và có tiềm năng hiệu quả. Các thử nghiệm ICONIC-ADVANCE 1 và 2 đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của icotrokinra uống một lần mỗi ngày so với giả dược và deucravacitinib ở người lớn mắc vẩy nến mảng trung bình đến nặng.

Nội dung chính

Thiết kế thử nghiệm và đối tượng tham gia

ICONIC-ADVANCE 1 và ICONIC-ADVANCE 2 là các thử nghiệm giai đoạn 3 quốc tế, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược và có đối chứng hoạt chất (NCT06143878 và NCT06220604). Họ đã tuyển chọn người lớn mắc vẩy nến mảng mãn tính ổn định trung bình đến nặng ít nhất 26 tuần, xác định bằng diện tích bề mặt cơ thể bị ảnh hưởng ≤10%, PASI ≤12, và Đánh giá toàn diện của bác sĩ (IGA) ≤3, tại 13 và 11 quốc gia, tương ứng.

Tỷ lệ phân loại ngẫu nhiên khác nhau slight: ADVANCE 1 phân loại người tham gia theo tỷ lệ 2:1:2 để icotrokinra 200 mg một lần mỗi ngày, giả dược, hoặc deucravacitinib 6 mg một lần mỗi ngày; ADVANCE 2 sử dụng tỷ lệ 4:1:4. Người tham gia ban đầu dùng giả dược hoặc deucravacitinib chuyển sang icotrokinra mở nhãn tại tuần 16 hoặc 24, tương ứng.

Kết quả hiệu quả

Điểm cuối chính trong cả hai thử nghiệm là tỷ lệ người bệnh đạt IGA 0 hoặc 1 (da sạch hoặc gần như sạch với ít nhất cải thiện hai bậc từ cơ bản) và PASI 90 (≥90% cải thiện trong PASI) tại tuần 16 so sánh icotrokinra với giả dược.

Kết quả đã chứng minh hiệu quả đáng kinh ngạc của icotrokinra:

• ICONIC-ADVANCE 1: IGA 0/1 đạt được bởi 68% người dùng icotrokinra so với 11% giả dược; PASI 90 đạt được bởi 55% so với 4%, với khoảng tin cậy 95% cho thấy sự vượt trội thống kê (p<0.0001).
• ICONIC-ADVANCE 2: IGA 0/1 đạt được bởi 70% so với 9%; PASI 90 đạt được bởi 57% so với 1%, tương tự đáp ứng điểm cuối chính (p<0.0001).

So sánh với deucravacitinib cho thấy icotrokinra có tỷ lệ đáp ứng cao hơn tại tuần 16, ngụ ý có thể có lợi thế hiệu quả so với chất uống hiện có.

Độ an toàn và khả năng chịu đựng

Hồ sơ tác dụng phụ (AE) của icotrokinra là tương đương hoặc có lợi. Đến tuần 16, tỷ lệ AE là 48% với icotrokinra và 57% với giả dược, cho thấy không có sự gia tăng lo ngại về khả năng chịu đựng tổng thể. Các AE phổ biến trong cả hai nhóm là viêm mũi họng và nhiễm trùng đường hô hấp trên, phù hợp với nguy cơ nhiễm trùng đã biết cho các chất điều chỉnh miễn dịch.

Đến tuần 24, mặc dù AE được báo cáo ở 57% người dùng icotrokinra, tỷ lệ này thấp hơn so với 65% với deucravacitinib, cho thấy hồ sơ an toàn/khả năng chịu đựng cải thiện. Không phát hiện tín hiệu an toàn mới.

Giải thích so sánh và hiểu biết về cơ chế

Việc ức chế chọn lọc thụ thể IL-23 của icotrokinra phân biệt nó về mặt cơ chế so với ức chế TYK2 của deucravacitinib, ảnh hưởng đến nhiều con đường cytokine bao gồm IL-12, IL-23, và interferon loại I. Sự chặn trực tiếp thụ thể có thể cung cấp điều chỉnh miễn dịch cụ thể hơn, dẫn đến hiệu quả và độ an toàn tăng cường.

Những thử nghiệm này là những nghiên cứu giai đoạn 3 quy mô lớn đầu tiên đặt một chất ức chế thụ thể IL-23 uống vào so sánh trực tiếp với một chất ức chế TYK2 uống gần đây được phê duyệt, đánh dấu sự chuyển hướng hướng tới các liệu pháp hệ thống uống cá nhân hóa cho vẩy nến.

Bình luận chuyên gia

Chương trình ICONIC-ADVANCE củng cố vai trò trung tâm của trục IL-23/Th17 trong cơ chế bệnh của vẩy nến và chứng minh rằng các chất uống có khả năng nhắm mục tiêu chính xác có thể cạnh tranh với các sinh phẩm tiêm về hiệu quả và độ an toàn. Việc đạt được PASI 90 và IGA 0/1 cao hơn của icotrokinra tại tuần 16 định vị nó là một liệu pháp hệ thống uống tiềm năng hàng đầu.

Mặc dù các kháng thể đơn dòng tiêm vẫn là tiêu chuẩn cho kiểm soát dài hạn và bệnh nặng, các liệu pháp uống cải thiện sự tuân thủ và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Hồ sơ an toàn nhất quán tương đương với giả dược giảm nhẹ lo ngại về ức chế miễn dịch hệ thống vốn có trong các chất uống.

Cần xem xét một số hạn chế: dân số bệnh nhân có hoạt động bệnh trung bình (PASI ≤12), loại trừ các trường hợp rất nặng. Dữ liệu an toàn và hiệu quả dài hạn sau 24 tuần đang chờ đợi. Ngoài ra, các so sánh trực tiếp với các sinh phẩm tiêm sẽ quan trọng để xác định vị trí điều trị chính xác của icotrokinra.

Hướng dẫn lâm sàng có thể sẽ kết hợp icotrokinra uống như một lựa chọn thay thế cho bệnh nhân tìm kiếm các tùy chọn không tiêm, hoặc những người có chống chỉ định đối với sinh phẩm hoặc chất ức chế TYK2.

Kết luận

Các thử nghiệm giai đoạn 3 ICONIC-ADVANCE 1 và 2 cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng icotrokinra uống một lần mỗi ngày cung cấp hiệu quả vượt trội so với giả dược và deucravacitinib với hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được trong vẩy nến mảng trung bình đến nặng. Chất ức chế thụ thể IL-23 uống này mở ra một hướng điều trị mới, có thể thay đổi cách quản lý vẩy nến bằng cách kết hợp điều chỉnh miễn dịch mạnh mẽ với sự thuận tiện cho bệnh nhân.

Tiếp tục giám sát các kết quả dài hạn và hiệu quả thực tế sẽ làm rõ vai trò của nó cùng với các sinh phẩm hiện có và các chất uống. Nghiên cứu trong tương lai nên khám phá các chiến lược kết hợp, khả năng áp dụng trong bệnh nặng hơn, và các dấu hiệu sinh học dự đoán đáp ứng.

Tài liệu tham khảo

• Gold LS, Armstrong AW, Bissonnette R, et al. Once-daily oral icotrokinra versus placebo and once-daily oral deucravacitinib in participants with moderate-to-severe plaque psoriasis (ICONIC-ADVANCE 1 & 2): two phase 3, randomised, placebo-controlled and active-comparator-controlled trials. Lancet. 2025;406(10510):1363-1374. doi:10.1016/S0140-6736(25)01576-4. PMID: 40976249.
• Lebwohl M, Blauvelt A, Wortmann R, et al. Deucravacitinib versus placebo in moderate-to-severe plaque psoriasis. N Engl J Med. 2022;387(22):2108-2120. doi:10.1056/NEJMoa2203162.
• Guttman-Yassky E, Blauvelt A. IL-23/IL-17 axis in psoriasis pathogenesis: therapeutic insights. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(5):1243-1256. doi:10.1016/j.jaci.2017.06.033.