Những điểm nổi bật
– EuTCV Vi-CRM197 đơn liều và đa liều không thua kém Typbar TCV về miễn dịch học ở trẻ sơ sinh 9-12 tháng tuổi sau 28 ngày tiêm chủng.
– Tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh ở nhóm trẻ sơ sinh tuân thủ theo giao thức là gần như hoàn toàn với EuTCV đơn liều (100%) và gần như hoàn toàn với EuTCV đa liều (99,6%) so với 98,0% của Typbar TCV; sự khác biệt đáp ứng được yêu cầu về không thua kém đã được xác định trước.
– Hồ sơ an toàn và phản ứng ở trẻ sơ sinh, trẻ em và người lớn là tương tự nhau giữa các công thức EuTCV và Typbar TCV; các sự cố bất lợi chủ yếu là nhẹ hoặc trung bình và không có sự cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến vắc-xin được báo cáo.
Nền tảng: Gánh nặng của bệnh thương hàn và nhu cầu về Vắc-xin Conjugate Thương hàn (TCV)
Bệnh thương hàn, do Salmonella enterica serovar Typhi gây ra, vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn ở nhiều nước thu nhập thấp và trung bình (LMICs). Các biện pháp kiểm soát như cải thiện nước, vệ sinh, vệ sinh (WASH), chẩn đoán và kháng sinh là cần thiết nhưng không đủ để loại bỏ gánh nặng bệnh tật, đặc biệt là ở trẻ em. Vắc-xin Conjugate Thương hàn (TCV) — kết hợp polysaccharide bao Vi với protein vận chuyển để tạo ra miễn dịch phụ thuộc tế bào T — đã được WHO khuyến nghị sử dụng trong các khu vực lưu hành, bao gồm tiêm chủng thường xuyên cho trẻ sơ sinh và các chiến dịch bù đắp cho trẻ em và thanh thiếu niên lớn tuổi hơn. Mở rộng quyền tiếp cận với các công thức vắc-xin hiệu quả, giá cả phải chăng và phù hợp về chương trình (bao gồm các lọ đa liều để thuận tiện cho các chiến dịch quy mô lớn) là ưu tiên.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm không thua kém giai đoạn 3, mù quan sát, ngẫu nhiên đa trung tâm này được thực hiện tại các địa điểm ở Kenya và Senegal để đánh giá EuTCV Vi-CRM197 (công thức đơn liều và đa liều) so với Typbar TCV. Người tham gia khỏe mạnh từ 6 tháng đến 45 tuổi, chưa từng bị nhiễm hoặc tiêm phòng thương hàn, được tuyển chọn vào bốn nhóm tuổi: nhóm 1 (18-45 tuổi), nhóm 2 (2-<18 tuổi), nhóm 3 (9-12 tháng), và nhóm 4 (6-12-<24 tháng). Tỷ lệ ngẫu nhiên thay đổi tùy theo nhóm (hầu hết các nhóm 10:10:1, nhóm 3 sử dụng 12:5:5), và những người nhận đa liều được ngẫu nhiên hóa thêm qua ba lô để đánh giá sự nhất quán của lô.
Tất cả người tham gia nhận một liều duy nhất 0,5 mL tiêm bắp được che giấu. Trẻ sơ sinh trong nhóm 3 (9-12 tháng) nhận đồng quản lý với vắc-xin sốt vàng và sởi-quai bị-rubella nếu cần. Che giấu được duy trì cho người tham gia và nhân viên y tế ngoại trừ những người quản lý vắc-xin và dược sĩ. Các điểm cuối chính là an toàn (tất cả người tham gia đã được tiêm chủng có dữ liệu an toàn) và khả năng tạo miễn dịch đo bằng tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh (tăng ≥4 lần IgG chống Vi) sau 28 ngày tiêm chủng. Không thua kém trong nhóm trẻ sơ sinh tuân thủ theo giao thức (nhóm 3) được xác định trước với biên độ −10% cho sự khác biệt về tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh so với Typbar TCV. Đăng ký thử nghiệm: PACTR202112680671189.
Kết quả chính
Tuyển chọn và dân số phân tích
Từ ngày 3 tháng 5 năm 2022 đến ngày 21 tháng 6 năm 2023, 4.149 cá nhân đã được sàng lọc và 3.219 người đã được ngẫu nhiên hóa để nhận EuTCV đơn liều (n=1.266), EuTCV đa liều (n=1.630), hoặc Typbar TCV (n=323). Sáu mươi tám người tham gia rút lui hoặc mất liên lạc sau khi tiêm chủng, nhưng tất cả người tham gia đã tiêm chủng đều được bao gồm trong phân tích an toàn.
Khả năng tạo miễn dịch — nhóm trẻ sơ sinh (nhóm 3, phân tích chính về không thua kém)
Nhóm trẻ sơ sinh tuân thủ theo giao thức (9-12 tháng) là dân số được xác định trước cho việc kiểm tra không thua kém. Sau 28 ngày tiêm chủng, tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh là:
- EuTCV đơn liều: 197/197 = 100,0%
- EuTCV đa liều: 551/553 = 99,6%
- Typbar TCV: 198/202 = 98,0%
So với Typbar TCV, sự khác biệt về tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh là 1,98% (KTC 95% 0,06 đến 3,90) cho EuTCV đơn liều và 1,62% (KTC 95% −0,37 đến 3,60) cho EuTCV đa liều. Cả hai so sánh đều đáp ứng biên độ không thua kém đã được xác định trước là −10%, với EuTCV đơn liều cho thấy ước lượng điểm hơi có lợi cho EuTCV và EuTCV đa liều cũng nằm trong biên độ chấp nhận được nhỏ.
Phản ứng và an toàn
Các sự cố bất lợi tại chỗ được yêu cầu ghi nhận trong 8 ngày là: EuTCV đa liều 442/1.630 (27,1%; KTC 95% 25,0–29,3), EuTCV đơn liều 422/1.266 (33,3%; KTC 95% 30,7–36,0), và Typbar TCV 92/323 (28,5%; KTC 95% 23,6–33,7). Trong các nhóm tuổi, các sự cố bất lợi chủ yếu là mức độ 1 (nhẹ) hoặc mức độ 2 (trung bình). Điều quan trọng là không có sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) nào được quy cho sản phẩm thử nghiệm trong bất kỳ nhóm tuổi nào.
Hồ sơ an toàn và phản ứng tổng thể được mô tả là tương tự giữa các công thức EuTCV và Typbar TCV ở trẻ sơ sinh, trẻ em và người lớn. Bài báo không báo cáo bất kỳ tín hiệu an toàn bất ngờ nào hoặc sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về các sự cố bất lợi hệ thống do EuTCV gây ra.
Các phát hiện khác có liên quan
Trẻ sơ sinh nhận EuTCV đồng quản lý với các vắc-xin thường xuyên (sốt vàng và sởi-quai bị-rubella) không có báo cáo tăng phản ứng trong khoảng thời gian 28 ngày. Ngẫu nhiên hóa lô trong nhóm đa liều chỉ ra ý định đánh giá sự nhất quán của quá trình sản xuất, mặc dù các kết quả cụ thể về khả năng tạo miễn dịch của từng lô không được nhấn mạnh trong bản tóm tắt được cung cấp ở đây.
Bình luận chuyên gia và diễn giải
Dữ liệu giai đoạn 3 đa trung tâm cho thấy EuTCV Vi-CRM197 — cả công thức đơn liều và đa liều — đạt được khả năng tạo miễn dịch mạnh mẽ sớm ở trẻ sơ sinh 9-12 tháng tuổi, tương đương với TCV đã được xác nhận (Typbar TCV). Tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh gần như hoàn toàn được quan sát sau 28 ngày phù hợp với mong đợi đối với các công thức conjugate sử dụng CRM197 làm protein vận chuyển để tạo ra đáp ứng miễn dịch phụ thuộc tế bào T và vượt qua sự non nớt của đáp ứng polysaccharide ở trẻ sơ sinh.
Từ góc độ chương trình, việc chứng minh khả năng tạo miễn dịch tương đương và mức độ an toàn tương đương cho công thức đa liều là quan trọng. Các công thức đa liều có thể giảm chi phí mỗi liều, giảm diện tích chuỗi lạnh và thuận tiện cho các chiến dịch tiêm chủng quy mô lớn và các hoạt động bù đắp — tất cả đều là những lợi thế thực tế trong các nước LMIC lưu hành. Tuy nhiên, việc áp dụng chương trình phụ thuộc vào các hướng dẫn xử lý cẩn thận, dữ liệu an toàn liên quan đến chất bảo quản và giám sát sau khi cấp phép để theo dõi hiệu suất thực tế và rủi ro xử lý lọ tiềm ẩn.
Hạn chế và xem xét
Các hạn chế chính bao gồm việc theo dõi khả năng tạo miễn dịch ngắn (28 ngày), điều này chứng minh phản ứng huyết thanh sớm nhưng không phải là sự bền vững của mức độ kháng thể hoặc bảo vệ lâm sàng dài hạn. Thử nghiệm không đo lường hiệu quả vắc-xin chống lại bệnh thương hàn lâm sàng, điều này đòi hỏi các nghiên cứu hiệu quả hoặc hiệu quả thực tế lớn hơn và theo dõi lâu hơn. Khả năng tổng quát địa lý bị giới hạn ở hai địa điểm Tây/A Đông Phi được bao gồm (Kenya và Senegal); đáp ứng miễn dịch có thể thay đổi trong các bối cảnh dịch tễ học khác nhau hoặc các dân số có mức độ phơi nhiễm cơ bản khác nhau với Salmonella Typhi.
Cuối cùng, thử nghiệm được tài trợ bởi EuBiologics và Quỹ RIGHT. Mặc dù việc tài trợ từ ngành công nghiệp là phổ biến trong phát triển vắc-xin, đánh giá độc lập sau khi cấp phép và dữ liệu an toàn công khai sẽ quan trọng để xác nhận các kết quả.
Ý nghĩa lâm sàng và chính sách
Các kết quả hỗ trợ EuTCV là một lựa chọn TCV bổ sung cho trẻ sơ sinh trong các khu vực lưu hành. Nếu WHO cấp giấy chứng nhận, EuTCV có thể mở rộng nguồn cung toàn cầu và có thể giảm chi phí thông qua cạnh tranh, điều này có thể thúc đẩy việc bao gồm TCVs vào các chương trình tiêm chủng quốc gia và các chiến dịch. Các bác sĩ lâm sàng và người lập kế hoạch chương trình nên cân nhắc lợi ích của việc tăng nguồn cung và logistics đa liều đối với nhu cầu tiếp tục giám sát sự bền vững của bảo vệ và các sự cố bất lợi hiếm gặp.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 3 này cho thấy EuTCV Vi-CRM197 đơn liều và đa liều không thua kém Typbar TCV về miễn dịch học ở trẻ sơ sinh 9-12 tháng tuổi sau 28 ngày, với mức độ an toàn và phản ứng tương đương nhau giữa các nhóm tuổi được nghiên cứu ở Kenya và Senegal. Những dữ liệu này củng cố lý do cho việc WHO cấp giấy chứng nhận và cung cấp cơ sở bằng chứng cho việc sử dụng rộng rãi hơn các công thức EuTCV trong các khu vực lưu hành bệnh thương hàn. Công việc tiếp theo nên tập trung vào sự bền vững của bảo vệ, hiệu quả thực tế và an toàn dài hạn trong các dân số đa dạng.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Tài trợ: EuBiologics và Quỹ RIGHT. Đăng ký thử nghiệm: Đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng Châu Phi PACTR202112680671189 (đã hoàn thành).
Tài liệu tham khảo
1. Ndiaye BP, Koech L, Mercer LD, et al. An toàn và không thua kém của các công thức lọ đơn liều và đa liều EuTCV Vi-CRM197 so với Typbar TCV ở người tham gia khỏe mạnh ở Kenya và Senegal: một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù quan sát, giai đoạn 3 đa trung tâm. Lancet Glob Health. 2025 Dec;13(12):e2122-e2132. doi:10.1016/S2214-109X(25)00330-4. PMID: 41240950.
2. Tổ chức Y tế Thế giới. Vắc-xin thương hàn: Văn bản vị trí WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2018;93(13):153-172.
Các bước tiếp theo được đề xuất cho nhà nghiên cứu và người lập chính sách
– Thực hiện theo dõi khả năng tạo miễn dịch dài hạn và các nghiên cứu hiệu quả để xác định thời gian bảo vệ và mối tương quan giữa huyết thanh với kết quả lâm sàng.
– Triển khai giám sát an toàn sau khi cấp phép ở các môi trường đa dạng, bao gồm theo dõi các sự cố bất lợi hiếm gặp và đánh giá thực hành sử dụng lọ đa liều.
– Mô hình hóa tác động chương trình và hiệu quả kinh tế của việc thêm EuTCV (bao gồm các lựa chọn đa liều) vào lịch tiêm chủng thường xuyên và các chiến lược chiến dịch quy mô lớn ở các nước lưu hành.
Các gợi ý thực tế cho các bác sĩ lâm sàng
– EuTCV Vi-CRM197 dường như tạo ra đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ sớm ở trẻ sơ sinh khi tiêm chủng ở độ tuổi 9-12 tháng, kể cả khi đồng quản lý với các vắc-xin thường xuyên cho trẻ sơ sinh.
– An toàn ngắn hạn là đáng tin cậy và tương đương với TCV đã được xác nhận; các bác sĩ lâm sàng nên tư vấn cho người chăm sóc về các phản ứng nhẹ và hệ thống thông thường và báo cáo bất kỳ sự cố nghiêm trọng nào nghi ngờ qua hệ thống giám sát dược lực học quốc gia.