Những điểm nổi bật
Tính hiệu quả lâm sàng có ý nghĩa
Nghiên cứu ICON đã chứng minh thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 17,6 tháng ở bệnh nhân đa u tủy tái phát và kháng (RRMM) lenalidomide, một kết quả đáng kể cho nhóm bệnh nhân khó điều trị.
Phác đồ uống hoàn toàn
Sự kết hợp giữa Iberdomide, cyclophosphamide liều thấp và dexamethasone (IberCd) cung cấp một lựa chọn điều trị mạnh mẽ, hoàn toàn bằng đường uống, giảm gánh nặng điều trị liên quan đến các phương pháp tiêm truyền.
Hồ sơ an toàn có thể quản lý
Mặc dù tình trạng bạch cầu trung tính giảm và nhiễm trùng phổ biến, hồ sơ an toàn phù hợp với tác dụng đã biết của các chất điều chỉnh cereblon, và tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị rất ít.
Lời mở đầu: Bối cảnh thay đổi của điều trị đa u tủy
Cảnh quan điều trị đa u tủy đã trải qua một sự thay đổi mô hình trong thập kỷ qua với việc giới thiệu các chất ức chế proteasome, kháng thể đơn dòng và các chất điều hòa miễn dịch (IMiDs). Tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân cuối cùng đều gặp tình trạng tiến triển bệnh và trở nên kháng các thuốc chuẩn, đặc biệt là lenalidomide. Đối với những bệnh nhân đã cạn kiệt ba hoặc nhiều hơn các phác đồ điều trị—thường được gọi là đã tiếp xúc hoặc kháng với ba loại thuốc—cần thiết phải có các chất mới với cơ chế tác động khác biệt.
Iberdomide đại diện cho một cách tiếp cận thế hệ tiếp theo. Là một chất điều chỉnh cereblon E3 ligase (CELMoD), nó được thiết kế để liên kết với cereblon với độ亲和力显著高于老一代IMiD药物，如来那度胺或泊马度胺。这种更高的亲和力转化为更有效地降解目标转录因子Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3)，从而增强肿瘤细胞凋亡并产生更强大的免疫刺激效果。ICON研究旨在评估将Iberdomide与低剂量环磷酰胺和地塞米松联合使用是否可以为这些患者提供协同且方便的解决方案。
ICON研究：试验设计和方法
ICON研究是一项在荷兰八家专科医院进行的前瞻性、多中心、单臂、2期、开放标签试验。该研究针对一个特定且临床上相关的利基市场：年龄18岁或以上、对来那度胺耐药且接受过两到四线系统治疗的RRMM患者。
患者群体
2021年2月至2023年7月期间共招募了61名患者。该队列经过多次治疗，中位数为三线治疗。值得注意的是，85%的患者为三类药物暴露（对IMiDs、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体），44%为三类药物耐药，代表了一个高风险群体，剩余治疗选择有限。
治疗方案
患者接受了28天周期的IberCd方案：
- Iberdomide: 每日口服1.6毫克，第1-21天。
- Cyclophosphamide: 每日口服50毫克，第1-28天（持续低剂量）。
- Dexamethasone: 每周口服40毫克（75岁以上患者减少至20毫克）。
- 血栓预防：标准阿司匹林或羧甲基钙，有VTE既往史的患者使用低分子量肝素。
主要终点是无进展生存期（PFS），定义为从治疗开始到疾病进展或任何原因死亡的时间。
关键发现：口服治疗的新基准
ICON研究的结果显示，在中位随访25.4个月后，IberCd组合在后来那度胺环境中表现出显著的活性。
疗效和无进展生存期
中位PFS为17.6个月（单侧95% CI 16.6–19.9）。这一结果在与其他类似人群的其他方案的历史基准相比尤为引人注目。例如，来那度胺为基础的三联疗法在RRMM环境中的中位PFS通常在4到11个月之间。17.6个月的数据突显了Iberdomide与低剂量环磷酰胺联合使用的效力，后者可能通过改变肿瘤微环境并提供独立的细胞毒性途径起到增敏作用。
反应和处置
尽管61名患者中有39名最终因疾病进展而停药，但许多患者的反应持续时间较长。所有61名患者均被纳入主要分析，确保了对方案效用的严格意向性治疗评估。
安全性和耐受性
与大多数强化骨髓瘤治疗一样，血液学毒性和感染风险是主要的安全问题。61名患者的安全部分分析结果显示：
不良事件（AEs）
- Bạch cầu trung tính giảm: 最常见的3-4级不良事件，发生在56%的患者中。鉴于CELMoDs和环磷酰胺的骨髓抑制性质，这是意料之中的。
- 感染: 34%的患者发生3-4级感染。这在RRMM人群中是一个重大问题，特别是这些患者往往功能上免疫抑制。
- 严重不良事件（SAEs）: 41%的患者报告了与治疗相关的SAEs，其中71%的严重事件是感染。
- 死亡率: 1例与治疗相关的死亡（2%）由COVID-19引起，强调了这一患者群体对呼吸道病原体的持续脆弱性。
尽管发生了这些事件，但由于该疗法完全口服，可以在家中进行管理，与需要频繁到诊所输液的方案相比，这是一个显著的生活质量优势。
专家评论：机制协同作用和临床背景
ICON研究的结果强调了Iberdomide克服早期IMiDs耐药的潜力。从机制上讲，Iberdomide能够实现Ikaros和Aiolos的深度降解，即使在骨髓瘤细胞中的cereblon水平相对较低时也能保持有效性，这是来那度胺耐药的常见机制。
专家指出，低剂量环磷酰胺的添加是一个战略选择。低剂量环磷酰胺具有已知的免疫调节特性，包括耗尽调节T细胞，这可能补充Iberdomide诱导的T细胞和NK细胞活化。这种“化疗-免疫疗法”方法似乎不仅仅是各部分的总和。
然而，必须承认局限性。这是一项单臂研究，难以直接与其他方案（如卡非佐米-地塞米松或新型双特异性抗体）进行比较。此外，高比例的中性粒细胞减少症表明临床实施将需要主动管理，可能包括使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和严格的感染监测。
结论和未来方向
IberCd方案为RRMM患者提供了一种高度活跃的全口服组合，这些患者已经失败了来那度胺和其他先前的治疗线。中位PFS为17.6个月，为侵入性较小的治疗提供了令人信服的替代方案。随着领域向更复杂的疗法（如CAR-T和双特异性抗体）发展，一种有效的口服三联疗法对于维持患者自主权和长期可持续地管理疾病仍然至关重要。
未来的研究可能会集中在将Iberdomide推进到早期治疗线，并将其与其他药物（如达雷木单抗或硼替佐米）联合使用，以进一步改善一线和早期复发环境中的结果。
资助和ClinicalTrials.gov
本研究由Bristol Myers Squibb资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04392037。
参考文献
- Korst CLBM, Plattel W, de Kort EA, et al. Iberdomide plus low-dose cyclophosphamide and dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (the ICON study): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2026;13(1):e30-e40. doi:10.1016/S2352-3026(25)00298-4.
- Lonial S, Popat R, Hulin C, et al. Iberdomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a multicentre, open-label, 1/2 trial. Lancet Haematol. 2022;9(11):e822-e832.
- Richardson PG, Perrot A, San-Miguel J, et al. Iberdomide in combination with dexamethasone and daratumumab, bortezomib, or carfilzomib in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2020;136(Supplement 1):14-15.