Việc Ức chế HSP90 bằng XL888 Không Làm Nâng cao Hiệu quả của Chặn PD-1 trong Ung thư Tụy Di căn Dù Có Kích hoạt Miễn dịch Toàn thân

Giới thiệu: Thách thức của Khối u Lạnh

Ung thư ống tụy (PDAC) vẫn là một trong những bệnh ác tính nguy hiểm nhất trên thế giới, được đặc trưng bởi tỷ lệ sống sót 5 năm thấp và khả năng kháng lại các biện pháp điều trị truyền thống và hiện đại. Mặc dù các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs), như những chất nhắm mục tiêu vào trục PD-1/PD-L1, đã cách mạng hóa việc điều trị nhiều loại u thể rắn, chúng hầu như không tạo ra phản ứng lâm sàng có ý nghĩa trong PDAC. Sự kháng này chủ yếu được quy cho môi trường vi khối u (TME) rất ức chế miễn dịch của ung thư tụy, thường được mô tả là “khối u lạnh” do mô sợi dày đặc và thiếu tế bào T hiệu quả xâm nhập.

Để vượt qua rào cản này, các nhà nghiên cứu đã chuyển sang các chiến lược kết hợp nhằm chuẩn bị TME cho liệu pháp miễn dịch. Một mục tiêu hứa hẹn là Protein sốc nhiệt 90 (HSP90), một phân tử chaperone ổn định nhiều protein gây ung thư. Các mô hình tiền lâm sàng đã gợi ý rằng việc ức chế HSP90 có thể hạn chế sự kích hoạt của các tế bào sợi liên quan đến ung thư (CAFs) và tăng cường sự xâm nhập của tế bào T, có thể làm tăng độ nhạy của PDAC đối với chặn PD-1. Một thử nghiệm giai đoạn Ib/II gần đây đã điều tra giả thuyết này bằng cách sử dụng chất ức chế HSP90 XL888 kết hợp với pembrolizumab.

Thiết kế Nghiên cứu và Phương pháp

Nghiên cứu là một thử nghiệm mở, không ngẫu nhiên, tăng liều tập trung vào nhóm mở rộng gồm 16 bệnh nhân mắc PDAC tiến triển, di căn. Mục tiêu chính là đánh giá độ an toàn và hiệu quả lâm sàng của liệu pháp kết hợp, trong khi các mục tiêu phụ bao gồm hồ sơ miễn dịch dịch chuyển để xác định các thay đổi đo được trong TME và máu ngoại vi.

Liều lượng và Cách dùng

Bệnh nhân được đăng ký trong chu kỳ điều trị 21 ngày. Trong chu kỳ đầu tiên, bệnh nhân nhận pembrolizumab (200 mg tiêm tĩnh mạch) đơn độc hoặc kết hợp với XL888 (90 mg uống, hai lần mỗi tuần). Sau chu kỳ đầu, tất cả bệnh nhân chuyển sang liệu pháp kết hợp. Thiết kế này cho phép các nhà nghiên cứu so sánh tác động miễn dịch sớm của liệu pháp kết hợp với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đơn độc.

Nghiên cứu Liên quan

Để hiểu tác động sinh học của liệu pháp, nhóm nghiên cứu đã thu thập các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMCs) và thực hiện sinh thiết gan dẫn hướng bằng hình ảnh ở thời điểm cơ bản (C1D1) và trong quá trình điều trị (C1D15). Các mẫu này đã được phân tích chi tiết, bao gồm phân tích cytokine và flow cytometry, để theo dõi các thay đổi trong quần thể tế bào miễn dịch và các con đường tín hiệu.

Kết quả Lâm sàng: Độ an toàn và Hiệu quả

Sự kết hợp của XL888 và pembrolizumab được phát hiện là an toàn. Hồ sơ độ an toàn phù hợp với các tác dụng phụ đã biết của các chất riêng lẻ, và không có sự cố bất lợi cấp 3 hay 4 không mong đợi xảy ra đòi hỏi ngừng thử nghiệm. Điều này xác nhận rằng việc ức chế HSP90 có thể an toàn kết hợp với liệu pháp chống PD-1 trong nhóm bệnh nhân này.

Dữ liệu Sinh tồn và Phản ứng

Mặc dù có hồ sơ độ an toàn có thể quản lý, hiệu quả lâm sàng là đáng thất vọng. Trong số 15 bệnh nhân đủ điều kiện, không có ai đạt được phản ứng khách quan (0% ORR). Hai bệnh nhân (13.3%) đạt tình trạng bệnh ổn định, trong khi phần lớn (86.7%) trải qua sự tiến triển nhanh chóng của bệnh. Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) chỉ là 2.0 tháng, và thời gian sống trung bình (OS) là 4.4 tháng. Những con số này phù hợp chặt chẽ với lịch sử tự nhiên của PDAC di căn kháng thuốc, cho thấy việc thêm XL888 không mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể so với chăm sóc chuẩn hoặc pembrolizumab đơn độc.

Nhận xét Dịch chuyển: Sự Ngắt Quãng Giữa Máu và Khối u

Những phát hiện thú vị nhất của thử nghiệm đến từ hồ sơ miễn dịch dịch chuyển, cho thấy sự tương phản rõ rệt giữa kích hoạt miễn dịch toàn thân và môi trường khối u địa phương.

Kích hoạt Miễn dịch Toàn thân

Phân tích máu ngoại vi cho thấy liệu pháp kết hợp thực sự gây ra những thay đổi sinh học. Bệnh nhân nhận XL888 và pembrolizumab có mức độ cytokine và chemokine liên quan đến Th1 tăng lên, thường đi kèm với phản ứng miễn dịch hoạt động. Ngoài ra, phân tích PBMCs cho thấy sự tăng lên của tế bào T CD8+ hiệu quả cuối cùng trong nhóm kết hợp so với nhóm đơn độc. Tuy nhiên, cũng có sự tăng lên đồng thời của tế bào T điều hòa CD4+ (Tregs), có thể làm giảm bớt bất kỳ phản ứng miễn dịch chống khối u tiềm năng nào.

Rào cản TME

Quan trọng nhất, các sinh thiết gan (đại diện cho TME của các vị trí di căn) không cho thấy sự thay đổi đáng kể trong sự xâm nhập của tế bào miễn dịch hoặc thành phần mô sợi bất kể nhóm điều trị. Điều này cho thấy rằng mặc dù các thuốc hoạt động trong tuần hoàn toàn thân, chúng không thâm nhập hoặc không điều chỉnh hiệu quả môi trường ức chế miễn dịch dày đặc của các di căn ung thư tụy. Tính “lạnh” của TME PDAC vẫn không thay đổi, giải thích cho sự thiếu phản ứng lâm sàng mặc dù có sự tăng lên toàn thân về tế bào T hiệu quả.

Bình luận Chuyên gia và Ý nghĩa Lâm sàng

Sự thất bại của sự kết hợp XL888 và pembrolizumab nhấn mạnh một chủ đề tái diễn trong nghiên cứu ung thư tụy: sự ngắt quãng giữa thành công tiền lâm sàng và thực tế lâm sàng. Trong các mô hình chuột, các chất ức chế HSP90 đã thành công trong việc tái cấu trúc mô sợi và cho phép tế bào T xâm nhập vào khối u. Tuy nhiên, trong bệnh nhân người, phản ứng mô sợi phức tạp và mạnh mẽ hơn nhiều.

Sự tăng lên của tế bào T điều hòa (Tregs) được quan sát trong máu ngoại vi cũng có thể là một yếu tố quan trọng. Nếu liệu pháp tăng cả tế bào hiệu quả và tế bào ức chế cùng lúc, tác động tổng thể lên khối u có thể là trung lập hoặc thậm chí có hại. Các thử nghiệm trong tương lai có thể cần cân nhắc các chiến lược “ba mặt” kết hợp tái cấu trúc mô sợi, ức chế điểm kiểm soát và tiêu diệt cụ thể các tập hợp tế bào miễn dịch điều hòa.

Hơn nữa, sự thiếu thay đổi trong sinh thiết gan nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phát triển các thuốc có khả năng thâm nhập mô tốt hơn hoặc có thể nhắm mục tiêu hiệu quả hơn vào các con đường tín hiệu cụ thể được sử dụng bởi các tế bào sợi liên quan đến ung thư (CAFs) của người. Nghiên cứu này cũng khẳng định tầm quan trọng của việc sử dụng các sinh thiết ghép đôi trong các thử nghiệm giai đoạn sớm để xác nhận liệu một thuốc có đạt được mục tiêu và tạo ra tác động sinh học dự định trong khối u hay không.

Kết luận

Tóm lại, thử nghiệm giai đoạn Ib/II của XL888 và pembrolizumab trong PDAC di căn đã chứng minh rằng mặc dù sự kết hợp là an toàn và có khả năng gây ra kích hoạt miễn dịch toàn thân, nó không chuyển hóa thành hiệu quả lâm sàng hoặc thay đổi có ý nghĩa trong môi trường vi khối u. Đối với các bác sĩ, những kết quả này nhắc nhở rằng các rào cản đối với liệu pháp miễn dịch trong ung thư tụy là đa chiều và không thể vượt qua chỉ bằng việc ức chế HSP90 ở liều đã thử. Nghiên cứu trong tương lai phải tiếp tục khám phá các cách mạnh mẽ hơn để “làm nóng” TME PDAC và đảm bảo rằng kích hoạt miễn dịch toàn thân có thể được hướng dẫn thành công vào mô khối u.

Tham khảo

1. Horvat NK, Diab M, Phillips MJ, et al. A phase Ib/II trial of XL888 (HSP90 inhibitor) and pembrolizumab in metastatic pancreatic cancer with translational immune profiling. Cancer Lett. 2025;639:218233. doi:10.1016/j.canlet.2025.218233.

2. Royal RE, Levy C, Turner K, et al. Phase 2 trial of single agent ipilimumab (anti-CTLA-4) for locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma. J Immunother. 2010;33(8):828-833.

3. Feig C, Jones JO, Kraman M, et al. Targeting CXCL12 from FAP-expressing carcinoma-associated fibroblasts synergizes with anti-PD-L1 immunotherapy in pancreatic cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(50):20212-20217.