Một liều vắc-xin HPV không thua kém hai liều: Ý nghĩa đối với việc phòng ngừa ung thư cổ tử cung toàn cầu

Những điểm nổi bật

– Một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn (ESCUDDO; NCT03180034) so sánh một liều và hai liều vắc-xin HPV bivalent và nonavalent ở bé gái từ 12 đến 16 tuổi và phát hiện một liều không thua kém hai liều trong việc phòng ngừa nhiễm HPV16/18 kéo dài trong 5 năm.

– Sự chênh lệch tỷ lệ giữa một liều và hai liều nhỏ và nằm trong khoảng không thua kém đã được xác định trước (bivalent: -0,13 trên 100; nonavalent: 0,21 trên 100). Hiệu quả của vắc-xin so với nhóm không tiêm chủng vượt quá 97% trong mỗi nhóm.

– Không phát hiện vấn đề về an toàn. Kết quả có ý nghĩa quan trọng đối với việc phân phối vắc-xin toàn cầu, bình đẳng và chiến lược phòng ngừa ung thư cổ tử cung, trong khi tác động lâu dài về bệnh tật và cấp độ dân số cần được nghiên cứu thêm.

Nền tảng và gánh nặng bệnh tật

Loại vi-rút u nhú người (HPV) 16 và 18 gây ra phần lớn các trường hợp ung thư cổ tử cung trên toàn thế giới. Vắc-xin HPV dự phòng (bivalent, quadrivalent và nonavalent) rất hiệu quả trong việc phòng ngừa nhiễm HPV theo loại vắc-xin và tổn thương tiền ung thư cổ tử cung khi tiêm theo lịch nhiều liều. Dù hiệu quả đã được chứng minh, nhưng việc tiếp nhận vắc-xin vẫn chưa đạt mức tối ưu ở nhiều quốc gia do chi phí, thách thức về mặt hậu cần trong việc tiêm nhiều liều và năng lực hệ thống y tế hạn chế. Các lịch trình đơn giản hóa mà vẫn duy trì hiệu quả có thể tăng cường độ bao phủ, giảm chi phí chương trình và tăng tốc giảm thiểu các loại ung thư liên quan đến HPV, đặc biệt là ở các nước thu nhập thấp và trung bình (LMICs).

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm ESCUDDO (ClinicalTrials.gov NCT03180034) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, kiểm soát, đa trung tâm về không thua kém được báo cáo bởi Kreimer et al. (N Engl J Med. 2025). Bé gái từ 12 đến 16 tuổi được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1:1:1 để nhận một hoặc hai liều vắc-xin HPV bivalent hoặc một hoặc hai liều vắc-xin HPV nonavalent. Kết quả chính là nhiễm HPV loại 16 hoặc 18 xảy ra giữa tháng 12 và tháng 60 kéo dài ít nhất 6 tháng. Khoảng không thua kém đã được xác định trước là 1,25 trường hợp nhiễm trên 100 người tham gia (tức là sự chênh lệch tuyệt đối cho phép lên đến 1,25 trên 100). Một cuộc khảo sát không ngẫu nhiên cùng thời gian của các bé gái và phụ nữ không tiêm chủng (n = 3005) được sử dụng để ước tính hiệu quả của vắc-xin so với dân số không tiêm chủng.

Những kết quả chính

Ghi danh và theo dõi: Tổng cộng 20.330 người tham gia được ngẫu nhiên hóa vào bốn nhóm thử nghiệm và được theo dõi trong tối đa 5 năm (60 tháng). Cuộc khảo sát riêng biệt của nhóm không tiêm chủng ghi danh 3005 người tham gia để cung cấp thông tin nền tảng về tỷ lệ mắc bệnh để so sánh hiệu quả.

Phân tích không thua kém chính

Một liều không thua kém hai liều trong việc phòng ngừa nhiễm HPV16 hoặc HPV18 kéo dài.

• Vắc-xin bivalent: sự chênh lệch tỷ lệ (một liều trừ hai liều) = -0,13 trường hợp nhiễm trên 100 người tham gia (KTC 95%, -0,45 đến 0,15). P < 0,001 cho không thua kém.
• Vắc-xin nonavalent: sự chênh lệch tỷ lệ = 0,21 trường hợp nhiễm trên 100 người tham gia (KTC 95%, -0,09 đến 0,51). P < 0,001 cho không thua kém.

Giải thích: Các ước lượng điểm rất gần bằng không, và các khoảng tin cậy 95% nằm hoàn toàn trong khoảng không thua kém đã được xác định trước là 1,25 trên 100, hỗ trợ cho việc một liều không thua kém hai liều đối với kết quả đã được xác định trước.

Hiệu quả của vắc-xin so với cuộc khảo sát không tiêm chủng

Trong tất cả bốn nhóm thử nghiệm (bivalent một liều, bivalent hai liều, nonavalent một liều, nonavalent hai liều), hiệu quả của vắc-xin chống lại nhiễm HPV16 hoặc HPV18 vượt quá 97% so với nhóm khảo sát không tiêm chủng. Mức độ bảo vệ lớn này nhấn mạnh tầm quan trọng lâm sàng của việc phòng ngừa nhiễm kéo dài.

An toàn

Không phát hiện vấn đề về an toàn trong thử nghiệm. Tỷ lệ sự cố bất lợi không chỉ ra bất kỳ tín hiệu an toàn mới hoặc không mong đợi nào liên quan đến lịch trình một liều.

Lợi thế của thử nghiệm

• Mẫu lớn và thiết kế ngẫu nhiên giảm thiên lệch và tăng độ chính xác cho so sánh không thua kém.
• Kết quả chính lâm sàng có ý nghĩa (nhiễm kéo dài với các loại nguy cơ cao 16/18), được đo trong năm năm, là một kết quả trung gian hợp lệ trên con đường nguyên nhân dẫn đến tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung.
• Đánh giá trực tiếp giữa các loại vắc-xin bivalent và nonavalent tăng cường khả năng tổng quát hóa qua các nền tảng vắc-xin.
• Khảo sát không tiêm chủng cùng thời gian cho phép ước tính hiệu quả của vắc-xin so với tỷ lệ mắc bệnh nền.

Hạn chế và xem xét

• Kết quả so với bệnh: Kết quả chính là nhiễm HPV16/18 kéo dài (≥6 tháng). Mặc dù nhiễm kéo dài là tiền đề cần thiết cho tổn thương nội mô cổ tử cung và ung thư, nhưng thử nghiệm không báo cáo các kết quả lâm sàng như CIN2+ hoặc ung thư; các kết quả này yêu cầu theo dõi lâu hơn để đánh giá tác động lâm sàng đầy đủ của lịch trình một liều.
• Thời gian bảo vệ: Theo dõi là 5 năm. Theo dõi lâu dài sẽ rất quan trọng để xác định độ bền của bảo vệ và liệu có suy giảm sau thời gian quan sát hay không.
• Tổng quát hóa về độ tuổi và giới tính: Thử nghiệm tuyển chọn bé gái từ 12 đến 16 tuổi. Việc áp dụng cho thanh thiếu niên lớn tuổi, người trưởng thành trẻ hoặc nam giới cần thận trọng. Phản ứng miễn dịch và dịch tễ học có thể khác nhau ở các nhóm dân số khác.
• Coverage của HPV: Vắc-xin nonavalent bao gồm các loại HPV gây ung thư khác ngoài 16/18; kết quả chính của thử nghiệm tập trung vào 16/18, vì vậy tác động đối với các loại không phải 16/18 cần được xem xét riêng biệt.
• Triển khai theo bối cảnh: So sánh hiệu quả dựa trên cuộc khảo sát không tiêm chủng không ngẫu nhiên; sự khác biệt về hành vi hoặc phơi nhiễm giữa các nhóm có thể ảnh hưởng đến ước tính hiệu quả tuyệt đối, mặc dù so sánh ngẫu nhiên nội bộ xác thực câu hỏi về một liều so với hai liều.

Tính hợp lý sinh học và bằng chứng hỗ trợ

Dữ liệu miễn dịch từ các nghiên cứu trước đây cho thấy một liều vắc-xin HPV có thể kích thích phản ứng kháng thể mạnh mẽ và trí nhớ miễn dịch ở thanh thiếu niên và người trưởng thành trẻ. Phân tích quan sát từ các thử nghiệm vắc-xin sớm hơn và dữ liệu chương trình cho thấy mức kháng thể ổn định và tỷ lệ nhiễm giảm sau một liều, thúc đẩy các đánh giá ngẫu nhiên. Thử nghiệm ESCUDDO cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên chắc chắn nhất cho đến nay rằng một liều có thể phòng ngừa nhiễm kéo dài theo loại vắc-xin trong vài năm.

Tác động lâm sàng và y tế công cộng

Ý nghĩa về chính sách và chương trình của lịch trình vắc-xin HPV một liều đã được xác nhận là sâu sắc, đặc biệt là ở các nước thu nhập thấp và trung bình (LMICs) nơi gánh nặng ung thư cổ tử cung cao nhất và việc tiếp cận vắc-xin bị hạn chế bởi chi phí và rào cản phân phối. Những lợi thế tiềm năng bao gồm:

• Tăng độ bao phủ: Loại bỏ yêu cầu phải đến thăm khám lần thứ hai có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ hoàn thành.
• Tiết kiệm chi phí: Lịch trình một liều giảm chi phí mua và phân phối vắc-xin cho mỗi người, cho phép tái phân bổ nguồn lực để mở rộng độ tuổi hoặc bao gồm cả nam giới.
• Giản hóa hậu cần: Cần ít chuỗi lạnh hơn, giảm gánh nặng quản lý và dễ dàng tích hợp vào các chiến dịch dựa trên trường học hoặc tiếp xúc đơn lẻ.
• Tăng cường bình đẳng: Tăng tốc triển khai ở các khu vực có nguồn lực hạn chế có thể thu hẹp khoảng cách trong việc phòng ngừa ung thư cổ tử cung.

Tuy nhiên, các nhà hoạch định chính sách nên cân nhắc những lợi ích tiềm năng này với những không chắc chắn còn lại (độ bền sau 5 năm, kết quả bệnh tật và khả năng áp dụng cho các nhóm dân số khác). Ở nơi có thể, các nhóm tư vấn kỹ thuật về tiêm chủng quốc gia có thể cân nhắc triển khai từng giai đoạn với giám sát mạnh mẽ về nhiễm, tổn thương tiền ung thư và kết quả chương trình.

Bình luận của chuyên gia và bối cảnh hướng dẫn

Các nhà khoa học vắc-xin hàng đầu và các cơ quan y tế công cộng đã theo dõi chặt chẽ các bằng chứng tích lũy về các lịch trình một liều. Thử nghiệm ESCUDDO cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên, chất lượng cao có thể hỗ trợ cập nhật hướng dẫn. Bất kỳ thay đổi nào trong các khuyến nghị toàn cầu sẽ cân nhắc dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên cùng với các nghiên cứu miễn dịch, khả năng thực hiện chương trình, phân tích hiệu quả chi phí và xem xét về bình đẳng. Tiếp tục đối thoại giữa các chương trình quốc gia, WHO và các đối tác phi chính phủ sẽ cần thiết để chuyển đổi các kết quả này thành chính sách.

Khoảng trống nghiên cứu và bước tiếp theo

• Theo dõi dài hạn: Mở rộng giám sát đến 10-15 năm để xác định độ bền của bảo vệ và tác động đến tỷ lệ mắc CIN2+ và ung thư.
• Dân số rộng hơn: Thử nghiệm hoặc nghiên cứu quan sát ở thanh thiếu niên lớn tuổi, người trưởng thành trẻ và nam giới sẽ làm rõ khả năng tổng quát hóa.
• Kết quả không phải 16/18: Đánh giá bảo vệ chống lại các loại HPV gây ung thư khác, đặc biệt là với các loại vắc-xin nonavalent.
• Nghiên cứu chương trình: Nghiên cứu thực hiện thực tế để đánh giá độ bao phủ, tuân thủ, hiệu quả chi phí và tác động đến hệ thống y tế.
• Nguyên tố tương quan miễn dịch: Làm việc để xác định các nguyên tố tương quan mạnh mẽ của bảo vệ có thể hỗ trợ phê duyệt và quyết định chính sách trong các dân số đa dạng.

Kết luận

Thử nghiệm ngẫu nhiên ESCUDDO chứng minh rằng một liều vắc-xin HPV bivalent hoặc nonavalent không thua kém hai liều trong việc phòng ngừa nhiễm HPV16/18 kéo dài trong 5 năm ở bé gái từ 12 đến 16 tuổi. Hiệu quả của vắc-xin so với nhóm không tiêm chủng vượt quá 97% trong các nhóm thử nghiệm, và không phát hiện vấn đề về an toàn. Những kết quả này tạo ra cơ hội dựa trên bằng chứng để xem xét lại lịch trình tiêm chủng HPV để mở rộng tiếp cận và tăng tốc giảm thiểu ung thư cổ tử cung, đặc biệt là ở các khu vực có rào cản về hậu cần hoặc tài chính. Việc triển khai nên tiến hành một cách thận trọng, dựa trên theo dõi dài hạn, dữ liệu kết quả bệnh tật và các yếu tố chương trình địa phương.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Tài trợ: Viện Ung thư Quốc gia và các tổ chức khác (xem bản công bố gốc để biết danh sách đầy đủ). ClinicalTrials.gov: NCT03180034 (ESCUDDO).

Tài liệu tham khảo

1. Kreimer AR, Porras C, Liu D, Hildesheim A, Carvajal LJ, Ocampo R, Romero B, Gail MH, Cortes B, Sierra MS, Coronado K, Sampson J, Coto C, Dagnall CL, Mora D, Kemp TJ, Zuniga M, Pinto LA, Barrientos G, Schussler J, Estrada Y, Montero C, Avila C, Ruggieri D, Cyr JT, Chanock S, Lowy DR, Schiller JT, Herrero R. Noninferiority of One HPV Vaccine Dose to Two Doses. N Engl J Med. 2025 Dec 3. doi: 10.1056/NEJMoa2506765. Epub ahead of print. PMID: 41337735.

2. Tổ chức Y tế Thế giới. Vắc-xin vi-rút u nhú người (HPV): Bản ghi chung của WHO. Weekly Epidemiological Record. 2017;92(19):241–268. (Bản ghi chung và hướng dẫn kỹ thuật có sẵn tại www.who.int)

Lưu ý: Để biết chi tiết đầy đủ về phương pháp thử nghiệm, phân tích phụ và dữ liệu bổ sung, hãy tham khảo bản công bố gốc của NEJM và đăng ký clinicaltrials.gov.