Những điểm nổi bật
- Thử nghiệm DANFLU-2, một nghiên cứu quy mô lớn tại Đan Mạch, so sánh vaccine cúm bất hoạt liều cao và liều chuẩn ở 332.438 người lớn tuổi.
- Vaccine liều cao không giảm đáng kể kết điểm chính là nhập viện do cúm hoặc viêm phổi (hiệu quả vaccine tương đối [rVE], 5.9%; P=0.14).
- Có sự giảm đáng kể trong nhập viện do cúm (rVE, 43.6%) và nhập viện do bệnh tim mạch hô hấp (rVE, 5.7%).
- Sự cố nghiêm trọng xảy ra tương đương giữa nhóm liều cao và liều chuẩn.
Giới thiệu: Thách thức của cúm trong dân số già
Gánh nặng của cúm vẫn cao hơn nhiều ở người lớn tuổi, một nhóm dân số được đặc trưng bởi suy giảm miễn dịch (immunosenescence)—một quá trình suy giảm dần chức năng miễn dịch làm giảm cả khả năng đáp ứng với nhiễm trùng và hiệu quả của vaccine chuẩn. Để giải quyết vấn đề này, vaccine cúm bất hoạt liều cao (HD-IIV) đã được phát triển, chứa bốn lần lượng kháng nguyên so với vaccine liều chuẩn (SD-IIV). Mặc dù các thử nghiệm hiệu quả trước đây đã chứng minh rằng HD-IIV cung cấp sự bảo vệ vượt trội chống lại cúm được xác nhận trong phòng thí nghiệm, bằng chứng về hiệu quả của nó trong việc ngăn ngừa các kết cục lâm sàng nghiêm trọng như nhập viện trong các quần thể thực tế lớn vẫn chưa rõ ràng.
Thử nghiệm DANFLU-2: Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm DANFLU-2 là một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát, mở, thực tiễn được tiến hành trong ba mùa cúm (2022–2025) tại Đan Mạch. Nghiên cứu tận dụng các cơ sở dữ liệu y tế quản lý quốc gia mạnh mẽ của đất nước, cho phép có quy mô mẫu lớn và theo dõi toàn diện.
Dân số và can thiệp
Nghiên cứu tuyển chọn 332.438 người tham gia từ 65 tuổi trở lên. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận vaccine cúm bất hoạt tứ giá liều cao hoặc liều chuẩn. Độ tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 73,7 tuổi, với phân phối giới cân bằng (48,6% nữ).
Kết điểm
Kết điểm chính là lần nhập viện đầu tiên do cúm hoặc viêm phổi từ 14 ngày sau tiêm chủng đến ngày 31 tháng 5 của năm tiếp theo. Các kết điểm phụ bao gồm nhập viện do cúm, nhập viện do viêm phổi, nhập viện do bệnh tim mạch hô hấp, nhập viện do tất cả các nguyên nhân và tử vong do tất cả các nguyên nhân.
Kết quả chính: Nhìn sâu vào các kết cục lâm sàng
Kết quả của thử nghiệm DANFLU-2 cung cấp cái nhìn tinh vi về hiệu suất vaccine. Mặc dù vaccine liều cao cho thấy lợi ích rõ ràng trong một số lĩnh vực, nhưng nó không đạt ngưỡng ý nghĩa thống kê cho mục tiêu tổng hợp chính.
Kết điểm chính: Nhập viện do cúm hoặc viêm phổi
Tổng cộng 1.138 người tham gia (0,68%) trong nhóm liều cao và 1.210 (0,73%) trong nhóm liều chuẩn được nhập viện do cúm hoặc viêm phổi. Hiệu quả vaccine tương đối (rVE) kết quả là 5,9% (KTC 95,2%, -2,1 đến 13,4), với giá trị P là 0,14. Vì khoảng tin cậy vượt qua không, nghiên cứu không thể kết luận rằng vaccine liều cao vượt trội cho chỉ số tổng hợp này.
Kết điểm phụ: Nhập viện do cúm
Trái ngược với kết điểm chính, hiệu suất của vaccine đối với nhập viện do cúm cụ thể là mạnh mẽ. Tỷ lệ mắc là 0,06% trong nhóm liều cao so với 0,11% trong nhóm liều chuẩn, tương ứng với rVE là 43,6% (KTC 95,2%, 27,5 đến 56,3). Kết quả đáng kể này xác nhận rằng lượng kháng nguyên cao hơn thành công chuyển đổi thành sự bảo vệ tốt hơn chống lại bệnh cúm nghiêm trọng.
Nhập viện do viêm phổi và kết cục tim mạch hô hấp
Nhập viện do viêm phổi riêng biệt không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm (rVE, 0,5%; KTC 95,2%, -8,6 đến 8,8). Tuy nhiên, vaccine liều cao đã cung cấp sự giảm đáng kể về mặt thống kê trong nhập viện do bệnh tim mạch hô hấp, với rVE là 5,7% (KTC 95,2%, 1,4 đến 9,9). Điều này cho thấy rằng việc ngăn ngừa cúm có thể có tác động gián tiếp trong việc ngăn ngừa sự trầm trọng của các bệnh tim hoặc phổi mãn tính.
Tử vong do tất cả các nguyên nhân và an toàn
Không có sự khác biệt đáng kể về tử vong do tất cả các nguyên nhân giữa hai nhóm (rVE, -2,5%). Hồ sơ an toàn là đáng tin cậy, không có sự tăng đáng kể về sự cố nghiêm trọng trong nhóm liều cao mặc dù nồng độ kháng nguyên cao hơn.
Bình luận chuyên gia: Tại sao kết điểm chính không đạt ý nghĩa
Sự khác biệt giữa kết điểm chính (cúm hoặc viêm phổi) và kết điểm phụ (cúm cụ thể) là khía cạnh quan trọng nhất của thử nghiệm DANFLU-2 mà các bác sĩ cần hiểu.
Tác động loãng của viêm phổi
Viêm phổi là một hội chứng có nhiều nguyên nhân, bao gồm các tác nhân vi khuẩn (như Streptococcus pneumoniae), các virus hô hấp khác (như RSV) và các nguyên nhân không lây nhiễm. Vì vaccine cúm chỉ được thiết kế để ngăn ngừa viêm phổi do cúm, hiệu quả của nó tự nhiên bị ‘loãng’ khi kết hợp với viêm phổi từ tất cả các nguyên nhân khác. Trong thử nghiệm này, nhập viện do viêm phổi (0,63%) vượt xa nhập viện do cúm (0,06% đến 0,11%). Điều này cho thấy rằng mặc dù vaccine rất hiệu quả đối với mục tiêu cụ thể của nó, tỷ lệ nền của viêm phổi không do cúm quá cao khiến HD-IIV không thể thay đổi tổng số kết hợp.
Lợi ích và hạn chế của thử nghiệm thực tiễn
Sử dụng các cơ sở dữ liệu quản lý là con dao hai lưỡi. Nó cho phép có một quần thể đại diện lớn nhưng dựa vào mã hóa ICD-10 bởi các bác sĩ khác nhau trên toàn hệ thống y tế quốc gia. Việc phân loại ‘cúm’ so với ‘viêm phổi’ trong môi trường lâm sàng bận rộn có thể thiếu độ chính xác của các giao thức nghiên cứu được xác nhận trong phòng thí nghiệm, có thể gây nhiễu dữ liệu.
Ý nghĩa sức khỏe cộng đồng và thực hành lâm sàng
Mặc dù kết quả chính không đạt ý nghĩa, dữ liệu của DANFLU-2 vẫn ủng hộ việc tiếp tục sử dụng vaccine liều cao ở người cao tuổi. Sự giảm 43,6% nhập viện do cúm cụ thể là có ý nghĩa lâm sàng, đặc biệt trong các mùa cúm nghiêm trọng. Ngoài ra, sự giảm nhập viện do bệnh tim mạch hô hấp củng cố ‘lợi ích gián tiếp’ của việc tiêm chủng cúm—ngăn ngừa tác nhân virus thường dẫn đến nhồi máu cơ tim hoặc trầm trọng thêm tình trạng suy tim ở người cao tuổi dễ bị tổn thương. Các chuyên gia y tế công cộng phải cân nhắc chi phí cao hơn của HD-IIV so với những lợi ích này. Mặc dù sự giảm nhập viện do tất cả các nguyên nhân là nhỏ (2,1%) và không đạt ý nghĩa thống kê, sự bảo vệ cụ thể chống lại cúm và bệnh tim mạch hô hấp vẫn là một lập luận mạnh mẽ cho việc sử dụng liều cao trong các quần thể người cao tuổi có nguy cơ cao.
Kết luận
Thử nghiệm DANFLU-2 nhấn mạnh sự phức tạp của việc đo lường hiệu quả vaccine đối với các hội chứng lâm sàng rộng như viêm phổi. Mặc dù vaccine cúm bất hoạt liều cao không giảm đáng kể nguy cơ tổng hợp của nhập viện do cúm và viêm phổi, nhưng nó đã chứng minh sự bảo vệ vượt trội chống lại nhập viện do cúm cụ thể và bệnh tim mạch hô hấp so với liều chuẩn. Đối với các bác sĩ, thử nghiệm này khẳng định rằng HD-IIV là một công cụ an toàn và hiệu quả để giảm hậu quả trực tiếp nhất của nhiễm cúm ở người lớn tuổi.
Tài trợ và thông tin thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm này được tài trợ bởi Sanofi. DANFLU-2 đã đăng ký với ClinicalTrials.gov (NCT05517174) và EU Clinical Trials Register (2022-500657-17-00).
Tài liệu tham khảo
Johansen ND, Modin D, Loiacono MM, et al. Hiệu quả của vaccine cúm liều cao chống lại nhập viện ở người lớn tuổi. N Engl J Med. 2025 Dec 11;393(23):2291-2302. doi: 10.1056/NEJMoa2509907. Epub 2025 Aug 30. PMID: 40888720.