Nhấn mạnh
– Một phân tích kết hợp cấp độ cá nhân xác định trước (FLUNITY-HD) của 466.320 người tham gia được ngẫu nhiên hóa để sử dụng vắc-xin cúm liều cao hoặc liều chuẩn đã cho thấy sự bảo vệ vượt trội của vắc-xin liều cao đối với việc nhập viện do cúm hoặc viêm phổi (tỷ lệ hiệu quả vắc-xin tương đối rVE 8.8%, khoảng tin cậy 95% 1.7–15.5).
– Vắc-xin liều cao tạo ra tỷ lệ giảm tương đối lớn hơn đối với việc nhập viện do cúm được xác nhận bằng xét nghiệm (rVE 31.9%, 19.7–42.2) và nhập viện do cúm được mã hóa theo ICD-10 (rVE 39.6%, 26.4–50.5).
– Hồ sơ an toàn giữa các nhóm là tương tự; việc triển khai vắc-xin liều cao cho người lớn tuổi có thể mang lại lợi ích sức khỏe cộng đồng đáng kể.
Bối cảnh: gánh nặng bệnh tật và lý do
Người lớn tuổi mang một phần lớn gánh nặng các kết cục liên quan đến cúm nghiêm trọng, bao gồm nhập viện, biến chứng từ bệnh tim phổi, và tử vong. Sự suy giảm miễn dịch (immunosenescence) làm giảm khả năng sinh miễn dịch và hiệu quả của vắc-xin trong dân số này, thúc đẩy việc phát triển các loại vắc-xin được điều chỉnh để tăng cường phản ứng miễn dịch. Vắc-xin cúm bất hoạt liều cao (HD-IIV) chứa 60 μg hemagglutinin (HA) kháng nguyên mỗi chủng so với 15 μg mỗi chủng trong vắc-xin liều chuẩn (SD-IIV); dữ liệu ngẫu nhiên trước đây cho thấy hiệu quả cải thiện của HD-IIV đối với cúm được xác nhận bằng xét nghiệm và bệnh tật ở người lớn tuổi.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp (Phân tích kết hợp FLUNITY-HD)
FLUNITY-HD là một phân tích kết hợp cấp độ cá nhân xác định trước, kết hợp hai thử nghiệm thực tế ngẫu nhiên cá nhân hóa đã được đồng bộ hóa: DANFLU-2 (Đan Mạch) và GALFLU (Galicia, Tây Ban Nha). DANFLU-2 tuyển chọn người lớn ≥65 tuổi qua ba mùa cúm (2022–23, 2023–24, 2024–25); GALFLU tuyển chọn người lớn sống trong cộng đồng tuổi 65–79 qua hai mùa (2023–24, 2024–25). Trong mỗi thử nghiệm, người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận HD-IIV (60 μg HA mỗi chủng) hoặc SD-IIV (15 μg HA mỗi chủng) và được theo dõi từ 14 ngày sau khi tiêm chủng đến ngày 31 tháng 5 của năm tiếp theo mỗi mùa. Các cơ sở dữ liệu y tế thông thường cung cấp xác định kết quả.
Kết điểm chính của cả hai thử nghiệm và phân tích kết hợp là nhập viện do cúm hoặc viêm phổi. Kết điểm phụ (được kiểm tra theo thứ tự ưu tiên) bao gồm nhập viện do bất kỳ bệnh tim phổi nào, nhập viện do cúm được xác nhận bằng xét nghiệm, nhập viện do bất kỳ nguyên nhân nào, tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào, nhập viện do cúm được mã hóa theo ICD-10, và nhập viện do viêm phổi. Phân tích kết hợp đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT06506812).
Kết quả chính
Dân số
Bộ dữ liệu kết hợp bao gồm 466.320 người tham gia được ngẫu nhiên hóa cá nhân: 233.311 được chỉ định sử dụng HD-IIV và 233.009 sử dụng SD-IIV. Độ tuổi trung bình là 73,3 tuổi (độ lệch chuẩn 5,4); 48,0% là nữ. Gần một nửa (48,9%) có ít nhất một tình trạng mạn tính.
Kết điểm chính: nhập viện do cúm hoặc viêm phổi
Trong quá trình theo dõi, nhập viện do cúm hoặc viêm phổi xảy ra ở 1.312 (0,56%) người tham gia trong nhóm HD-IIV so với 1.437 (0,62%) trong nhóm SD-IIV. Tỷ lệ hiệu quả vắc-xin tương đối (rVE) của HD-IIV so với SD-IIV là 8,8% (khoảng tin cậy 95% 1,7 đến 15,5). Báo cáo đưa ra giá trị p một phía là 0,0082, cho thấy sự vượt trội thống kê của HD-IIV trên kết điểm chính trong phân tích kết hợp.
Kết điểm phụ
Nhập viện do bệnh tim phổi: 4.720 (2,02%) trong nhóm HD-IIV so với 5.033 (2,16%) trong nhóm SD-IIV (rVE 6,3%, khoảng tin cậy 95% 2,5–10,0; p=0,0006).
Nhập viện do cúm được xác nhận bằng xét nghiệm: 249 (0,11%) so với 365 (0,16%) (rVE 31,9%, khoảng tin cậy 95% 19,7–42,2; p<0,0001). Kết quả này cho thấy lợi ích tương đối lớn nhất cho HD-IIV, phù hợp với tác động sinh học đối với nhiễm cúm dẫn đến bệnh nghiêm trọng.
Nhập viện do bất kỳ nguyên nhân nào: 19.921 (8,54%) so với 20.348 (8,73%) (rVE 2,2%, khoảng tin cậy 95% 0,3–4,1; p=0,012). Mặc dù sự khác biệt tuyệt đối là nhỏ, nhưng số lượng cơ bản lớn khiến việc giảm này có ý nghĩa dịch tễ học.
Tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào là tương tự giữa các nhóm: 1.421 (0,61%) trong HD-IIV so với 1.437 (0,62%) trong SD-IIV (rVE 1,2%, khoảng tin cậy 95% −6,3 đến 8,3; p=0,38).
Nhập viện do cúm được mã hóa theo ICD-10: 164 (0,07%) trong HD-IIV so với 271 (0,12%) trong SD-IIV (rVE 39,6%, khoảng tin cậy 95% 26,4–50,5). Nhập viện do viêm phổi: 1.161 (0,50%) so với 1.187 (0,51%) (rVE 2,3%, khoảng tin cậy 95% −6,0 đến 10,0).
An toàn
Tần suất các sự cố không mong muốn nghiêm trọng là tương tự giữa các nhóm (16.032 sự cố trong HD-IIV so với 15.857 trong SD-IIV). Phân tích kết hợp không phát hiện tín hiệu an toàn mới; số lượng sự cố cho thấy hồ sơ các sự cố không mong muốn nghiêm trọng tương tự nhau.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
FLUNITY-HD cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên vững chắc rằng HD-IIV mang lại sự bảo vệ vượt trội so với SD-IIV đối với kết điểm lâm sàng quan trọng—nhập viện do cúm hoặc viêm phổi—ở người lớn tuổi. Mức độ lợi ích tương đối là nhỏ đối với kết điểm chính tổng hợp (rVE 8,8%) nhưng lớn và có ý nghĩa lâm sàng đối với nhập viện do cúm được xác nhận bằng xét nghiệm (rVE ~32%) và nhập viện do cúm được mã hóa theo ICD-10 (rVE ~40%). Những kết quả này phù hợp với bằng chứng ngẫu nhiên trước đây cho thấy HD-IIV cải thiện sự bảo vệ ở người lớn tuổi (ví dụ, DiazGranados et al., NEJM 2014) và củng cố tính hợp lý sinh học rằng nội dung kháng nguyên tăng cường cải thiện sự bảo vệ chống lại nhiễm cúm, từ đó giảm các biến chứng tim phổi nghiêm trọng và nhập viện.
Vì các thử nghiệm là thực tế, triển khai qua nhiều mùa và quốc gia, và sử dụng cơ sở dữ liệu y tế thông thường để thu thập kết quả, kết quả có ý nghĩa mạnh mẽ đối với các quyết định chính sách trong thực tế. Tín hiệu nhập viện do bất kỳ nguyên nhân nào—mặc dù nhỏ về mặt tương đối—có thể chuyển thành số lượng tuyệt đối lớn các lần nhập viện được ngăn chặn khi áp dụng trên các chương trình tiêm chủng quốc gia bao phủ hàng triệu người lớn tuổi.
Điểm mạnh và hạn chế
Điểm mạnh bao gồm kích thước mẫu lớn (trên 460.000 người tham gia được ngẫu nhiên hóa), phân tích kết hợp cấp độ cá nhân xác định trước của các giao thức thử nghiệm đã được đồng bộ hóa, phân bổ ngẫu nhiên, bao gồm nhiều mùa và môi trường, và sử dụng các kết quả thông thường được thu thập một cách thực tế phản ánh gánh nặng của hệ thống y tế.
Hạn chế cần xem xét: các thử nghiệm được tiến hành ở Đan Mạch và Galicia (Tây Ban Nha), dân số có tỷ lệ tiêm chủng cơ bản cao và mô hình hệ thống y tế đặc biệt, có thể hạn chế khả năng áp dụng cho các môi trường có dân số, mô hình lưu hành, hoặc khả năng tiếp cận y tế khác nhau. Việc xác định kết quả chủ yếu dựa vào dữ liệu quản trị thông thường và mã hóa ICD; mặc dù nhập viện do cúm được xác nhận bằng xét nghiệm cung cấp kết quả có độ đặc hiệu cao với rVE lớn, mã hóa quản trị có thể phân loại sai nguyên nhân cho một số lần nhập viện. Tỷ lệ sự kiện tuyệt đối thấp đối với một số kết điểm (ví dụ, nhập viện do cúm được xác nhận bằng xét nghiệm) ảnh hưởng đến sự giảm nguy cơ tuyệt đối mặc dù có hiệu ứng tương đối thuận lợi. Các thử nghiệm được tài trợ bởi Sanofi, nhà sản xuất HD-IIV, và mặc dù việc ngẫu nhiên hóa giảm thiểu sự thiên vị, việc tài trợ nên được chú ý khi diễn giải việc tiến hành và báo cáo thử nghiệm. Cuối cùng, chi tiết về việc che giấu và hành vi tìm kiếm chăm sóc y tế trong việc tiến hành thử nghiệm thực tế có thể ảnh hưởng đến kết quả và xứng đáng được đánh giá trong bài viết đầy đủ.
Ý nghĩa cho thực hành và chính sách
Bằng chứng ngẫu nhiên kết hợp này hỗ trợ việc sử dụng ưu tiên HD-IIV cho người lớn tuổi khi nguồn cung và chi phí cho phép. Nhiều cơ quan hướng dẫn đã chuyển sang khuyến nghị ưu tiên cho các loại vắc-xin cúm công thức tăng cường (liều kháng nguyên cao, có phụ gia, hoặc tái tổ hợp) ở người lớn tuổi dựa trên các thử nghiệm ngẫu nhiên trước đây và các nghiên cứu quan sát; FLUNITY-HD củng cố cơ sở bằng chứng ngẫu nhiên bằng cách chứng minh lợi ích nhất quán cho một kết điểm tổng hợp thực tế của các kết cục nghiêm trọng. Người hoạch định chính sách nên cân nhắc chi phí vắc-xin tăng thêm và các ràng buộc về nguồn cung đối với khả năng ngăn chặn các lần nhập viện, giảm gánh nặng lên hệ thống y tế trong mùa cúm, và ngăn ngừa sự mất bù tim phổi liên quan đến cúm ở người lớn tuổi yếu.
Các khoảng trống nghiên cứu và hướng đi trong tương lai
Các câu hỏi còn lại bao gồm hiệu quả so sánh giữa các công thức tăng cường khác nhau (liều cao so với có phụ gia so với tái tổ hợp), thời gian kéo dài sự bảo vệ cải thiện qua các chủng cúm và mùa, tác dụng của các nhóm nhỏ ở người rất già (≥80 tuổi) và những người mắc nhiều bệnh, phân tích hiệu quả chi phí trong các hệ thống y tế đa dạng, và tác động đến bệnh ngoại trú và các kết quả chức năng quan trọng đối với người lớn tuổi. Sự sao chép bên ngoài ở các nước thu nhập thấp và trung bình và các thử nghiệm đối đầu trực tiếp so sánh các công thức tăng cường sẽ tinh chỉnh hơn các lựa chọn chính sách.
Kết luận
FLUNITY-HD, một phân tích kết hợp cấp độ cá nhân xác định trước của hai thử nghiệm ngẫu nhiên thực tế, cho thấy vắc-xin cúm liều cao giảm nhập viện do cúm hoặc viêm phổi và các kết cục liên quan đến cúm nghiêm trọng khác so với vắc-xin liều chuẩn ở người lớn tuổi. Kết quả cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên vững chắc hỗ trợ việc sử dụng rộng rãi hơn vắc-xin liều cao trong dân số dễ bị tổn thương này và hỗ trợ các quyết định chính sách nhằm giảm gánh nặng chăm sóc sức khỏe liên quan đến cúm ở người lớn tuổi.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Tài trợ: Sanofi.
Đăng ký tại ClinicalTrials.gov: NCT06506812 (Phân tích kết hợp FLUNITY-HD).
Tài liệu tham khảo
1. Johansen ND, Modin D, Pardo-Seco J, et al. Hiệu quả của vắc-xin cúm liều cao chống lại nhập viện ở người lớn tuổi (FLUNITY-HD): Phân tích kết hợp cấp độ cá nhân. Lancet. 2025 Oct 17:S0140-6736(25)01742-8. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01742-8. Epub ahead of print. PMID: 41115437.
2. DiazGranados CA, Dunning AJ, Kimmel M, et al. Hiệu quả của vắc-xin cúm liều cao so với liều chuẩn ở người lớn tuổi. N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):635-645.