Trách nhiệm di truyền đối với các rối loạn tăng huyết áp trong thai kỳ dự đoán nguy cơ tim mạch lâu dài tăng lên: Bằng chứng từ phân tích ngẫu nhiên Mendelian và rủi ro đa gen

Điểm nổi bật

• Trách nhiệm di truyền (genetic liability) đối với tiền sản giật và tăng huyết áp thai kỳ có mối liên hệ nhân quả với nguy cơ mắc nhiều kết cục tim mạch, bao gồm bệnh tim thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, rung nhĩ và suy tim.

• Điểm rủi ro đa gen (PRS) về huyết áp, bệnh động mạch vành, đột quỵ và tiền sản giật làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở những phụ nữ có tiền sử tăng huyết áp thai kỳ; tiền sử sản khoa cung cấp giá trị tiên lượng gia tăng bên cạnh PRS.

• Bằng chứng đến từ các phương pháp bổ sung: Ngẫu nhiên hóa Mendel (MR) hai mẫu và một mẫu, cũng như phân tích PRS quy mô lớn, chủ yếu liên quan đến các quần thể có nguồn gốc châu Âu (UK Biobank và FinnGen).

Bối cảnh: Bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa được đáp ứng Các rối loạn tăng huyết áp thai kỳ (HDP) — đặc biệt là tiền sản giật và tăng huyết áp thai kỳ — ảnh hưởng đến khoảng 5-10% các thai kỳ trên toàn cầu và là nguyên nhân chính gây bệnh suất cho mẹ và chu sinh. Nhiều thập kỷ nghiên cứu dịch tễ học quan sát đã chỉ ra rằng phụ nữ từng bị HDP có tỷ lệ mắc tăng huyết áp, bệnh tim thiếu máu cục bộ, đột quỵ và suy tim cao hơn trong những năm sau này so với những phụ nữ có thai kỳ huyết áp bình thường. Việc những mối liên hệ này phản ánh các cơ chế nhân quả bền vững (sinh học chung) hay bị nhiễu bởi các yếu tố nguy cơ hiện có (ví dụ: bệnh chuyển hóa tim chưa được chẩn đoán trước khi mang thai) có ý nghĩa quan trọng đối với việc sàng lọc, phòng ngừa và nghiên cứu cơ chế.

Tóm tắt Thiết kế và Phương pháp Nghiên cứu Báo cáo này tổng hợp bằng chứng từ ba nghiên cứu dịch tễ học di truyền bổ sung, khám phá mối quan hệ nhân quả và sự tương tác giữa tính nhạy cảm di truyền và tiền sử sản khoa.

1. Ngẫu nhiên hóa Mendel (MR) – Taageby Nielsen và cộng sự, Tạp chí Tim mạch Châu Âu (2025) Phân tích MR hai mẫu sử dụng dữ liệu liên kết cấp độ tóm tắt từ các liên minh lớn và FinnGen, trong đó các công cụ di truyền cho tiền sản giật và tăng huyết áp thai kỳ được lấy từ các nghiên cứu tương quan toàn hệ gen (GWAS) cập nhật (20.064 ca tiền sản giật, 703.117 đối chứng; 11.027 ca tăng huyết áp thai kỳ, 412.788 đối chứng). Phân tích MR một mẫu sử dụng dữ liệu cấp độ cá nhân từ 202.876 phụ nữ da trắng trong UK Biobank. Các kết quả bao gồm bệnh tim thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim, đột quỵ và các điểm cuối tim mạch chính khác. Phân tích độ nhạy (MR-Egger) đánh giá tính đa hiệu ngang (horizontal pleiotropy).

2. Phân tích Điểm rủi ro đa gen (PRS) – Kivioja và cộng sự, Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica (2025) 213.942 phụ nữ Phần Lan trong đoàn hệ FinnGen (8.858 ca tiền sản giật, 17.916 ca bất kỳ HDP nào) được phân loại dựa trên PRS của tiền sản giật (PE-PRS), huyết áp tâm thu (SBP-PRS), bệnh động mạch vành (CAD-PRS) và đột quỵ (Stroke-PRS). Những người tham gia được chia thành nhóm nguy cơ di truyền thấp (<20%) đến cao (>80%); đối tượng so sánh chuẩn là những phụ nữ có thai kỳ huyết áp bình thường và PRS trung bình. Phân tích thời gian đến sự kiện (Time-to-event) khảo sát nguy cơ tim mạch dài hạn lên đến 80 tuổi.

3. MR Bổ sung – Tschiderer và cộng sự (2023) MR trên từng người tham gia trong UK Biobank đánh giá mối liên hệ giữa trách nhiệm di truyền đối với các rối loạn tăng huyết áp thai kỳ và các biến cố cũng như yếu tố nguy cơ tim mạch; phân tích độ nhạy bao gồm nam giới và người chưa từng mang thai để tìm hiểu xem trách nhiệm di truyền hoạt động qua các con đường đặc thù của thai kỳ hay cơ chế hệ thống.

Các phát hiện chính và Kích thước hiệu ứng Ba nghiên cứu này cung cấp bằng chứng hội tụ cho thấy trách nhiệm di truyền đối với các rối loạn tăng huyết áp thai kỳ có liên quan đến việc tăng nguy cơ tim mạch dài hạn. Dưới đây là các kết quả định lượng chính và giải thích.

Ngẫu nhiên hóa Mendel (Taageby Nielsen và cộng sự, 2025) Kết quả MR hai mẫu cho thấy xu hướng di truyền cao hơn đối với tiền sản giật liên quan đến tỷ lệ cược cao hơn đối với các điểm cuối bệnh tim mạch chính. Tỷ số chênh (OR) được báo cáo cho mỗi đơn vị gia tăng trách nhiệm di truyền là:

• Bệnh tim thiếu máu cục bộ: OR 1.20 (KTC 95%: 1.06–1.35)

• Nhồi máu cơ tim: OR 1.29 (1.13–1.47)

• Bất kỳ đột quỵ nào: OR 1.23 (1.12–1.35)

• Đột quỵ thiếu máu cục bộ: OR 1.21 (1.10–1.33)

• Rung nhĩ: OR 1.13 (1.01–1.25)

• Suy tim: OR 1.11 (1.04–1.20)

Đối với tăng huyết áp thai kỳ, các ước tính hiệu ứng cũng tương tự: ví dụ, nhồi máu cơ tim OR 1.26 (1.16–1.36), đột quỵ OR 1.30 (1.23–1.37). Phân tích MR-Egger không cho thấy tính đa hiệu định hướng rõ ràng, và MR một mẫu trong UK Biobank đã tái lập phần lớn các phát hiện này.

Phân tích Điểm rủi ro đa gen (Kivioja và cộng sự, 2025) Phân tích PRS trong FinnGen đã chứng minh các tác động cộng và nhân của nguy cơ di truyền và tiền sử sản khoa. Phụ nữ có tiền sử tiền sản giật VÀ chỉ số cao về PE-PRS, SBP-PRS, CAD-PRS hoặc Stroke-PRS có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao hơn đáng kể so với những phụ nữ đã sinh con có huyết áp bình thường và PRS trung bình:

• PE-PRS (Cao): HR 1.87 (p = 2 × 10⁻¹⁶)

• SBP-PRS (Cao): HR 2.31 (p = 2 × 10⁻¹⁶)

• CAD-PRS (Cao): HR 1.94 (p = 2 × 10⁻¹⁶)

• Stroke-PRS (Cao): HR 2.07 (p = 2 × 10⁻¹⁶)

Ngược lại, ở những phụ nữ có thai kỳ huyết áp bình thường, PRS cao chỉ làm tăng nguy cơ tim mạch ở mức khiêm tốn (ví dụ: SBP-PRS HR 1.32; CAD-PRS HR 1.19), cho thấy tiền sử HDP đã khuếch đại sự xâm nhập của nguy cơ tim mạch đa gen. Nguy cơ cao này kéo dài đến độ tuổi cao hơn (lên đến khoảng 80 tuổi).

MR Bổ sung và Phân tích phân nhóm (Tschiderer và cộng sự, 2023) Các phát hiện MR ở phụ nữ từng mang thai cho thấy trách nhiệm di truyền đối với tiền sản giật/tiền sản giật có OR khoảng 1.20 đối với bệnh tim mạch tổng hợp, và 1.24 đối với tăng huyết áp thai kỳ. Trách nhiệm di truyền cũng liên quan đến huyết áp tâm thu và tâm trương cao hơn và tuổi chẩn đoán tăng huyết áp sớm hơn. Phân tích độ nhạy ở những người chưa từng mang thai và nam giới cho thấy các mối liên hệ tương tự, gợi ý rằng trách nhiệm di truyền phản ánh các cơ chế hệ thống liên quan đến nguy cơ tim mạch, chứ không chỉ là bệnh lý đặc thù của thai kỳ.

Giải thích và Tính hợp lý về mặt sinh học Nhìn chung, các phân tích MR và PRS hỗ trợ mô hình nhân quả một phần, trong đó các yếu tố quyết định di truyền và con đường sinh học chung tạo thành nền tảng chung cho cả HDP và bệnh tim mạch khởi phát muộn. Các cơ chế hợp lý bao gồm khuynh hướng di truyền đối với rối loạn chức năng nội mô, tín hiệu tạo mạch bị rối loạn, các locus gây tăng huyết áp ảnh hưởng đến quỹ đạo huyết áp dài hạn và các con đường viêm hoặc chuyển hóa chung. Việc quan sát thấy trách nhiệm di truyền dự báo huyết áp cao hơn và chẩn đoán tăng huyết áp sớm hơn cung cấp một trung gian hợp lý cho mối liên hệ giữa trách nhiệm HDP và các biến cố tim mạch hạ nguồn.

Bình luận của chuyên gia: Ý nghĩa lâm sàng và nghiên cứu

Ý nghĩa lâm sàng

• Tiền sử sản khoa cần được đưa vào hệ thống đánh giá nguy cơ tim mạch của phụ nữ. Phụ nữ có tiền sử tiền sản giật hoặc tăng huyết áp thai kỳ có nguy cơ cơ bản và trọn đời cao hơn.

• Nguy cơ di truyền (PRS) có thể giúp phân tầng rủi ro thêm, nhưng hiện tại không thể thay thế tiền sử lâm sàng; dữ liệu từ FinnGen cho thấy tiền sử sản khoa bổ sung thông tin tiên lượng quan trọng bên cạnh PRS.

• Phụ nữ có tiền sử HDP nên được theo dõi nguy cơ tim mạch sớm và liên tục: theo dõi huyết áp định kỳ, đánh giá lipid máu, tư vấn lối sống và quản lý kịp thời tăng huyết áp cũng như các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi khác.

Ý nghĩa nghiên cứu

• Cần có các thử nghiệm tiền cứu để xác định xem các biện pháp phòng ngừa sớm, có mục tiêu (như kiểm soát huyết áp tích cực, sử dụng statin khi cần thiết, can thiệp lối sống có cấu trúc) có làm giảm tỷ lệ mắc bệnh tim mạch dài hạn ở phụ nữ có tiền sử HDP hay không.

• Các nghiên cứu GWAS bổ sung trên các nguồn gốc tổ tiên khác nhau là rất quan trọng; bằng chứng hiện tại chủ yếu đến từ các quần thể có nguồn gốc châu Âu (FinnGen, UK Biobank), hạn chế tính phổ quát.

• Các nghiên cứu chức năng nên ưu tiên các locus chung giữa HDP và bệnh tim mạch để làm rõ cơ chế (yếu tố tạo mạch, phản ứng mạch máu, chức năng thận).

• Nên thử nghiệm và xác nhận việc tích hợp tiền sử sản khoa vào các công cụ tính toán rủi ro đặc thù theo giới tính trong các môi trường chăm sóc sức khỏe khác nhau.

Hạn chế và Lưu ý Các hạn chế chính cần lưu ý khi diễn giải các nghiên cứu dịch tễ học di truyền bao gồm:

• Nguồn gốc quần thể: Người tham gia FinnGen và UK Biobank chủ yếu có nguồn gốc Bắc Âu; kích thước hiệu ứng và tần số alen có thể khác nhau ở các nhóm khác.

• Công cụ di truyền đại diện cho trách nhiệm thay vì bệnh biểu hiện rõ: MR ước tính tác động của khuynh hướng trọn đời đối với HDP lên bệnh tim mạch, có thể không nắm bắt đầy đủ các phơi nhiễm đặc thù của thai kỳ hoặc các yếu tố điều chỉnh môi trường.

• Tính đa hiệu: Mặc dù MR-Egger và các phân tích độ nhạy không phát hiện tính đa hiệu định hướng mạnh trong các nghiên cứu chính, tính đa hiệu ngang không được phát hiện có thể làm chệch các ước tính.

• Hiệu suất PRS: Hiện tại, PRS có độ phân biệt thấp ở cấp độ cá nhân và nhạy cảm với quy mô GWAS và nguồn gốc tổ tiên; việc triển khai lâm sàng đòi hỏi phải xác nhận cẩn thận và cân nhắc về đạo đức.

Kết luận và Điểm thực hành chính Bằng chứng di truyền từ các phân tích MR và PRS hỗ trợ mối liên hệ nhân quả giữa trách nhiệm đối với các rối loạn tăng huyết áp thai kỳ và sự gia tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch dài hạn. Những dữ liệu này củng cố tính hợp lý của việc ghi chép thường quy các biến chứng thai kỳ trong hồ sơ y tế và đưa tiền sử sản khoa vào các chiến lược phòng ngừa tim mạch cho phụ nữ. Mặc dù PRS có thể cung cấp sự phân tầng gia tăng, tiền sử sản khoa vẫn là một chỉ báo dự báo mạnh mẽ, chi phí thấp mà các bác sĩ lâm sàng có thể hành động ngay hôm nay.

Nguồn tài trợ và clinicaltrials.gov Nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm được báo cáo trong các ấn phẩm gốc. Các nghiên cứu MR và FinnGen được trích dẫn trong bài này là các phân tích di truyền quan sát, không phải là thử nghiệm can thiệp, do đó không có đăng ký trên clinicaltrials.gov. Vui lòng tham khảo từng bài báo để biết chi tiết về công bố tài trợ và lời cảm ơn.

Tài liệu tham khảo

1. Taageby Nielsen S, Luo J, Tybjærg-Hansen A, et al. Preeclampsia, gestational hypertension, and cardiovascular disease risk: a genetic epidemiological study. Eur Heart J. 2025 Nov 3;46(41):4316-4325. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf565 IF: 35.6 Q1 B1. PMID: 40900121 IF: 35.6 Q1 B1; PMCID: PMC12579974 IF: 35.6 Q1 B1.

2. Kivioja A, Tyrmi J, Toivonen E, Huhtala H; FinnGen; Jääskeläinen T, Kettunen J, Saarela T, Laivuori H. Long-term cardiovascular risk in women with hypertensive disorders of pregnancy: Insights from polygenic risk scores. Acta Obstet Gynecol Scand. 2025 Oct;104(10):1907-1917. doi: 10.1111/aogs.70021 IF: 3.1 Q1 B2. Epub 2025 Jul 31. PMID: 40746022 IF: 3.1 Q1 B2; PMCID: PMC12451206 IF: 3.1 Q1 B2.

3. Tschiderer L, van der Schouw YT, Burgess S, et al. Hypertensive disorders of pregnancy and cardiovascular disease risk: A Mendelian Randomisation study. Eur Heart J. 2023 Nov 9;44(Suppl 2):655.2726. doi: 10.1093/eurheartj/ehad655.2726 IF: 35.6 Q1 B1. PMID: 38304335 IF: 35.6 Q1 B1.

4. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2007 Nov 3;370(9599):1096-1103. doi:10.1016/S0140-6736(07)61304-5 . PMID: 17500581 .