Nhấn mạnh
• Trong một nghiên cứu mô phỏng dựa trên dữ liệu yêu cầu toàn quốc bao gồm 386.276 người trưởng thành mắc đái tháo đường loại 2 và có nguy cơ tim mạch cơ bản trung bình, GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs) và SGLT2 inhibitors (SGLT2is) đã giảm các sự cố tim mạch chính (MACE) so với sulfonylureas và DPP-4 inhibitors (DPP4is).
• Giảm tuyệt đối về tỷ lệ MACE sau 3 năm lớn hơn ở bệnh nhân có nguy cơ hàng năm MACE cao hơn (4%-5% so với 1%-2%), mặc dù lợi ích của SGLT2is và GLP-1RAs được quan sát trên toàn bộ phổ nguy cơ trung bình.
• Lợi ích tương đối thay đổi tùy theo đối tượng so sánh và nhóm nguy cơ, với SGLT2i so với DPP4i cho thấy giảm rủi ro tương đối rõ ràng hơn ở bệnh nhân có nguy cơ cao hơn.
Nền tảng
Bệnh tim mạch vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh tật và tử vong ở người mắc đái tháo đường loại 2. Các thử nghiệm ngẫu nhiên tiêu biểu đã chứng minh rằng một số loại thuốc hạ đường huyết có lợi ích tim mạch vượt quá việc kiểm soát đường huyết: các chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2is) đã giảm nguy cơ suy tim và tử vong do tim mạch ở những người có bệnh động mạch vành (ASCVD) đã được xác định, và các chất đồng vận thụ thể peptide giống glucagon-1 (GLP-1RAs) đã giảm các sự cố động mạch vành ở các nhóm có nguy cơ cao. Ngược lại, các chất ức chế peptidase dipeptidyl-4 (DPP4is) hầu như không có lợi ích tim mạch, và sulfonylureas đã gây ra lo ngại liên tục về hạ đường huyết và tác dụng phụ có hại tiềm ẩn đối với tim mạch.
Các hướng dẫn lâm sàng ngày càng ưu tiên SGLT2is và GLP-1RAs cho người mắc đái tháo đường loại 2 và ASCVD hoặc có nguy cơ tim mạch cao. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân bắt đầu điều trị thứ hai sau metformin thuộc nhóm có nguy cơ tim mạch trung bình (nguy cơ MACE hàng năm khoảng 1%-5%), nơi dữ liệu thử nghiệm thưa thớt và lợi ích tuyệt đối có thể phụ thuộc mạnh mẽ vào nguy cơ cơ bản. Hiểu biết về sự khác biệt của hiệu ứng điều trị trên phổ nguy cơ trung bình này là quan trọng để cá nhân hóa điều trị, hướng dẫn kê đơn hiệu quả về chi phí, và đồng bộ hóa phòng ngừa tim mạch với chăm sóc đái tháo đường.
Thiết kế và Phương pháp Nghiên cứu
Các nhà nghiên cứu Deng et al. (J Am Heart Assoc 2025) đã sử dụng dữ liệu yêu cầu toàn quốc để mô phỏng một thử nghiệm hiệu quả so sánh giữa các thuốc hạ đường huyết thứ hai ở người trưởng thành mắc đái tháo đường loại 2. Nghiên cứu bao gồm 386.276 người trưởng thành bắt đầu một trong bốn lớp điều trị thứ hai: GLP-1RAs, SGLT2is, DPP4is, hoặc sulfonylureas. Nguy cơ MACE hàng năm cơ bản được ước tính cho mỗi người sử dụng bộ ước tính MACE dựa trên yêu cầu (ACME), và nhóm được phân loại trên phổ nguy cơ trung bình (1%-5% mỗi năm), bao gồm các nhóm nguy cơ thấp hơn (>1%-≤2%) và cao hơn (>4%-≤5%).
Điểm kết thúc chính là các sự cố tim mạch chính (MACE), thường được định nghĩa là sự kết hợp của nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ thiếu máu não không gây tử vong, và tử vong do tim mạch. Phân tích mô phỏng một khung hiệu quả so sánh dựa trên ý định điều trị với các phương pháp kiểm soát nhiễu phù hợp (xây dựng mô hình xu hướng / cân nhắc trọng số), và báo cáo cả sự khác biệt về rủi ro tuyệt đối sau 3 năm và nguy cơ tương đối (hệ số nguy cơ, HRs) với khoảng tin cậy 95% (CIs).
Kết quả Chính
Phân bố của nhóm theo nguy cơ MACE hàng năm được dự đoán bằng ACME bao gồm 25,2% trong nhóm nguy cơ trung bình thấp hơn (>1%-≤2%) và 13,3% trong nhóm nguy cơ trung bình cao hơn (>4%-≤5%). Sau 3 năm kể từ khi bắt đầu điều trị, các so sánh chính đã cho kết quả như sau:
Lợi ích tuyệt đối (giảm rủi ro tuyệt đối sau 3 năm)
• GLP-1RA so với sulfonylurea: Bệnh nhân có nguy cơ cao hơn đã trải qua giảm MACE tuyệt đối ước lượng 3,1% sau 3 năm, so với 1,6% ở bệnh nhân có nguy cơ thấp hơn.
• SGLT2i so với sulfonylurea: Bệnh nhân có nguy cơ cao hơn có giảm tuyệt đối 3,9% (3 năm), so với 1,3% ở bệnh nhân có nguy cơ thấp hơn.
• GLP-1RA so với DPP4i: Giảm tuyệt đối là 1,6% (nguy cơ cao) so với 0,5% (nguy cơ thấp) sau 3 năm.
Những sự khác biệt tuyệt đối này phản ánh mô hình dự kiến rằng cùng một mức giảm nguy cơ tương đối sẽ tạo ra sự khác biệt về rủi ro tuyệt đối lớn hơn ở bệnh nhân có tỷ lệ sự cố cơ bản cao hơn.
Tác dụng tương đối (hệ số nguy cơ và dị biệt)
• SGLT2i so với DPP4i: Lợi ích tương đối mạnh mẽ hơn ở bệnh nhân có nguy cơ cao hơn (HR 0,78; khoảng tin cậy 95%, 0,70–0,87) so với bệnh nhân có nguy cơ thấp hơn (HR 0,99; khoảng tin cậy 95%, 0,88–1,12), chỉ ra dị biệt hiệu ứng có ý nghĩa về mặt nguy cơ cơ bản.
• DPP4i so với sulfonylurea: Ngược lại, DPP4is cho thấy lợi ích tương đối lớn hơn so với sulfonylureas ở bệnh nhân có nguy cơ thấp hơn (HR 0,76; khoảng tin cậy 95%, 0,71–0,81) so với bệnh nhân có nguy cơ cao hơn (HR được báo cáo khoảng 0,91; khoảng tin cậy gần hoặc vượt qua unity), cho thấy các tác hại tương đối của sulfonylureas—and sự trung lập tương đối của DPP4is—có thể rõ ràng hơn ở nhóm có nguy cơ thấp hơn trong dữ liệu này.
• GLP-1RA so với sulfonylurea: Lợi ích tương đối lớn hơn ở bệnh nhân có nguy cơ thấp hơn (HR 0,67; khoảng tin cậy 95%, 0,58–0,78) so với bệnh nhân có nguy cơ cao hơn (HR 0,80; khoảng tin cậy 95%, 0,70–0,93), mặc dù lợi ích tuyệt đối lớn hơn ở bệnh nhân có nguy cơ cao hơn do tỷ lệ sự cố cơ bản cao hơn.
• SGLT2i so với GLP-1RA: Không có dị biệt lâm sàng có ý nghĩa; lợi ích tương đương trên phổ nguy cơ trung bình.
Giải thích về Mô hình
Nghiên cứu này chứng minh cả dị biệt tương đối và tuyệt đối. Đối với một số so sánh lớp (SGLT2i so với DPP4i), nguy cơ cơ bản cao hơn đã khuếch đại lợi ích tương đối và tuyệt đối; đối với những so sánh khác (GLP-1RA so với sulfonylurea, DPP4i so với sulfonylurea), các mức giảm rủi ro tương đối bất ngờ lớn hơn ở nhóm có nguy cơ thấp hơn—một quan sát có thể phản ánh sự khác biệt về rủi ro của đối tượng so sánh, mẫu điều trị, nhiễu còn sót lại, hoặc các hiệu ứng tương tác thống kê. Quan trọng là, ngay cả trong nhóm nguy cơ trung bình thấp nhất (>1%-≤2% hàng năm), GLP-1RAs và SGLT2is đều liên quan đến việc giảm MACE so với các loại thuốc cũ, hỗ trợ vai trò phòng ngừa của chúng trên phổ nguy cơ.
Bình luận Chuyên gia: Xem xét Lâm sàng và Phương pháp
Nghĩa vụ lâm sàng: Sự mô phỏng hiệu quả so sánh thực tế lớn này củng cố ưu tiên của các hướng dẫn để xem xét SGLT2is hoặc GLP-1RAs sớm để giảm nguy cơ tim mạch ở người mắc đái tháo đường loại 2, không chỉ cho bệnh nhân có ASCVD đã được xác định hoặc nguy cơ rất cao mà còn trên các nhóm có nguy cơ trung bình. Sự quan sát rằng lợi ích tuyệt đối tăng theo nguy cơ cơ bản là dự đoán được và quan trọng cho quyết định chia sẻ: bệnh nhân có nguy cơ cao hơn đạt được giảm sự cố tuyệt đối lớn hơn, cải thiện kinh tế số cần điều trị (NNT) và tác động lâm sàng.
Sự khác biệt tương đối và dị biệt: Sự tìm thấy lợi ích tương đối mạnh mẽ hơn cho SGLT2i so với DPP4i ở nguy cơ cơ bản cao hơn phù hợp với tác động nhất quán của lớp thuốc này đối với suy tim và các kết cục tim thận—các sự cố xuất hiện nhiều hơn ở bệnh nhân có nguy cơ cao hơn. Sự khác biệt tương đối bất ngờ lớn hơn của GLP-1RAs và DPP4is so với sulfonylureas ở nhóm có nguy cơ thấp hơn có thể phản ánh sự thiên lệch phức tạp trong dữ liệu quan sát: thiên lệch kênh (bác sĩ ưu tiên kê đơn các loại thuốc mới cho bệnh nhân được coi là có nguy cơ cơ bản cao hơn), nhiễu còn sót lại mặc dù đã điều chỉnh xu hướng, hoặc sai số đo lường khác biệt trong việc xác định sự cố dựa trên yêu cầu. Các tác dụng phụ của sulfonylureas (hạ đường huyết, tăng cân) có thể ảnh hưởng không cân xứng đến kết quả ở một số nhóm, nhưng bằng chứng ngẫu nhiên như CAROLINA (linagliptin so với glimepiride) không cho thấy nguy cơ MACE tăng đáng kể với sulfonylureas so với DPP4i, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc diễn giải cẩn thận.
Sức mạnh và hạn chế phương pháp: Điểm mạnh bao gồm kích thước mẫu lớn, khả năng tổng quát hóa trong thực tế, và việc sử dụng bộ ước tính rủi ro dựa trên yêu cầu để phân loại bệnh nhân trên phổ nguy cơ lâm sàng có liên quan. Hạn chế cố hữu của các thử nghiệm mô phỏng bao gồm khả năng nhiễu còn sót lại, phân loại sai về phơi nhiễm và kết quả trong dữ liệu yêu cầu, thiếu dữ liệu lâm sàng chi tiết (ví dụ: phân suất tống máu, xu hướng HbA1c, protein niệu trong nhiều trường hợp), và khả năng nắm bắt hạn chế về tử vong theo nguyên nhân cụ thể. Hơn nữa, tuân thủ điều trị, chuyển đổi, hoặc bổ sung các phương pháp điều trị có thể làm phức tạp suy luận trong mô phỏng dựa trên ý định điều trị. Tác giả đã sử dụng các phương pháp mạnh mẽ; tuy nhiên, không thể loại trừ nhiễu còn sót lại.
Một致性与随机试验数据：这些发现与显示GLP-1RAs（LEADER、SUSTAIN-6、REWIND）和SGLT2is（EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE-TIMI58）在高风险人群中心血管益处的随机试验结果基本一致。本研究通过展示在常规实践中适度风险分层中的益处——即使绝对益处较小——扩展了这些观察。
对临床医生的实际意义
1) 在选择二线治疗时考虑心血管风险：使用经过验证的风险评估器来传达绝对益处和NNT。基线MACE风险较高的患者从GLP-1RA或SGLT2i治疗中获得更大的绝对减少。
2) 平衡心血管益处与患者个体因素：肾功能、心力衰竭状态、减重需求、低血糖风险、成本和患者偏好。当预防心力衰竭或减缓CKD进展是优先事项时，SGLT2is可能是首选；当需要减少动脉粥样硬化风险和减重时，GLP-1RAs特别有吸引力。
3) 不要因为患者的短期基线风险适中而完全拒绝使用GLP-1RA或SGLT2i：即使在较低的适中风险范围内，也观察到了有意义的MACE减少。
局限性和研究空白
本工作的主要局限性包括依赖管理索赔数据，缺乏临床细节，潜在的残余混杂和选择偏倚，以及无法充分考虑治疗依从性或后续治疗变化。未来的工作应将索赔数据与电子健康记录数据集链接起来，以捕捉实验室值、影像学和疾病严重程度测量，并且前瞻性实用随机试验或基于注册的随机试验可以澄清不同风险亚组的因果效应。按基线风险分层的成本效益分析仍然需要以指导支付者政策和公平访问。
结论
这项稳健的基于索赔的模拟研究表明，在具有中等心血管风险的2型糖尿病患者中，GLP-1RAs和SGLT2is相比磺脲类药物和DPP4is减少了MACE。绝对益处随着基线风险的增加而增加，但关键比较在各个风险带中都有相对益处，支持这些药物在常规护理中心血管预防的广泛应用。临床医生在选择二线降糖治疗时应整合基线心血管风险、个人合并症和患者偏好。
资金和clinicaltrials.gov
引用的主要研究（Deng et al., J Am Heart Assoc. 2025）在原始出版物中列出了资金和披露。本文是对该研究的批判性解读；没有新的资金支持这一分析。所描述的基于索赔的模拟不适用clinicaltrials.gov注册。
参考文献
1. Deng Y, Polley EC, Herrin J, et al. Heterogeneity of Cardiovascular Effects of Second-Line Glucose-Lowering Therapies in Adults With Type 2 Diabetes Across the Range of Moderate Baseline Cardiovascular Risk. J Am Heart Assoc. 2025;14(15):e040217.
2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128.
3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377:644-657.
4. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380:347-357.
5. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311-322.
6. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844.
7. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (REWIND). Lancet. 2019;394:121-130.
8. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013;369:1317-1326.
9. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Cardiovascular Events in Adults with Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. N Engl J Med. 2019;381:34-44.
10. American Diabetes Association. 2023 Standards of Care in Diabetes—Cardiovascular Disease and Risk Management. Diabetes Care. 2023;46(Suppl 1):S158-S179.
11. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41:255-323.
缩略图提示
一群患有2型糖尿病的中年人在诊所环境中；覆盖着一个风格化的人类心脏图像，带有心电图波形和风险分层条，药物图标（药瓶、注射笔），以及背景中的微妙医疗数据图表；干净专业的风格，柔和的蓝色和青色调，高分辨率，电影灯光。