Chất chủ vận thụ thể GLP-1 và nguy cơ viêm thị thần kinh thiếu máu cục bộ ở đái tháo đường type 2: Bằng chứng từ mô phỏng thử nghiệm đích

Điểm nổi bật

1. Chất chủ vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RAs) có liên quan đến nguy cơ viêm thị thần kinh thiếu máu cục bộ (ION) trong 18 tháng cao hơn so với các chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2is) và các chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP4is) ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.

2. Nguy cơ tuyệt đối của ION vẫn rất thấp, với chênh lệch nguy cơ lần lượt là 3,0 và 3,6 trên 10.000 bệnh nhân so với SGLT2is và DPP4is.

3. Nguy cơ tăng rõ nhất ở nam giới, bệnh nhân từ 50 tuổi trở lên, và những người có sẵn bệnh tim mạch hoặc bệnh lý mắt.

4. Nhiễu còn sót lại và việc thiếu mã chẩn đoán đặc hiệu cho NAION làm hạn chế suy luận nhân quả.

Bối cảnh

Bệnh lý thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ phía trước không do viêm động mạch (NAION) là nguyên nhân hàng đầu gây viêm thị thần kinh thiếu máu cục bộ (ION) ở người lớn, chiếm khoảng 75% số ca. NAION là hậu quả của tình trạng tưới máu không đủ đến đầu dây thần kinh thị giác, gây mất thị lực đột ngột và thường không hồi phục. Bệnh nhân đái tháo đường type 2 (T2D) có nguy cơ cao hơn do rối loạn vi mạch và các bệnh đồng mắc.

Các chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon (GLP-1RAs) đã nổi lên như các thuốc điều trị đái tháo đường hiệu quả, đồng thời có lợi ích tim mạch. Tuy nhiên, tác động mạch máu của chúng trên vi tuần hoàn, bao gồm cả tuần hoàn ở mắt, vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Một số báo cáo riêng lẻ đã ghi nhận các biến cố bất lợi ở mắt hiếm gặp nhưng nghiêm trọng như NAION, làm dấy lên lo ngại về tính an toàn.

Dữ liệu dịch tễ học vững chắc đánh giá liệu GLP-1RAs có làm tăng nguy cơ NAION so với các thuốc hạ đường huyết khác hay không vẫn còn hạn chế. Việc hiểu rõ các nguy cơ này là rất quan trọng trong bối cảnh GLP-1RAs ngày càng được sử dụng rộng rãi để kiểm soát đường huyết và bảo vệ tim mạch.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này sử dụng phương pháp mô phỏng thử nghiệm đích (target trial emulation) quan sát, khai thác cơ sở dữ liệu yêu cầu thanh toán thương mại quy mô lớn tại Hoa Kỳ từ tháng 1 năm 2017 đến tháng 12 năm 2022. Đoàn hệ bao gồm người lớn từ 18 đến 65 tuổi mắc T2D bắt đầu dùng GLP-1RAs, SGLT2is hoặc DPP4is. Các thuốc so sánh, cũng là các thuốc điều trị đái tháo đường hàng hai có hồ sơ tim mạch thuận lợi, được sử dụng làm đối chứng chủ động nhằm giảm thiểu sai lệch.

Kết cục chính là viêm thị thần kinh thiếu máu cục bộ (ION) mới mắc, được xác định bằng mã chẩn đoán và đóng vai trò chỉ dấu thay thế cho NAION vì không có mã đặc hiệu cho NAION. Hơn 80 biến số hiệp biến, bao gồm đặc điểm nhân khẩu học, bệnh đồng mắc, sử dụng thuốc và việc sử dụng dịch vụ y tế, đã được hiệu chỉnh bằng phương pháp trọng số nghịch xác suất điều trị để giảm nhiễu.

Phân tích chính ước tính tỷ lệ tích lũy trong 18 tháng, chênh lệch nguy cơ (RD) trên 10.000 bệnh nhân, và số bệnh nhân cần gây hại (NNH) khi so sánh GLP-1RAs với từng nhóm đối chứng.

Kết quả chính

Trong quần thể nghiên cứu, tỷ lệ mắc ION trong 18 tháng là 8,5 trên 10.000 người khởi trị GLP-1RA so với 5,5 trên 10.000 người khởi trị SGLT2i, tạo ra RD là 3,0 (khoảng tin cậy 95% [CI], 0,4 đến 5,7). So với người khởi trị DPP4i, tỷ lệ mắc là 7,8 so với 4,2 trên 10.000, cho thấy RD là 3,6 (CI, 1,1 đến 6,1). Giá trị NNH tương ứng là 3333 và 2778 cho GLP-1RAs so với SGLT2is và DPP4is, cho thấy mức tăng nguy cơ tuyệt đối rất thấp.

Phần lớn (85,2%) các biến cố ION ở người dùng GLP-1RA xảy ra ở bệnh nhân từ 50 tuổi trở lên, và 70,3% là nam. Phân tích phân tầng cho thấy RD cao hơn ở nam giới, bệnh nhân trên 50 tuổi, những người có bệnh tim mạch hoặc bệnh lý mắt từ trước, so với nữ giới và bệnh nhân trẻ tuổi, ở đó chênh lệch là rất nhỏ.

Những bệnh nhân chỉ dùng metformin đơn trị liệu có mức tăng nguy cơ nhỏ hơn (RD là 2,0 và 4,1) so với những người dùng từ hai thuốc điều trị đái tháo đường trở lên (RD là 5,7 và 4,0), có thể phản ánh mức độ nặng của bệnh hoặc tác động của đa trị liệu.

Các kết quả này gợi ý rằng việc sử dụng GLP-1RA có thể liên quan đến nguy cơ ION tăng nhẹ, chủ yếu ở các phân nhóm dễ tổn thương, mặc dù tính nhân quả vẫn chưa chắc chắn do khả năng nhiễu chưa được đo lường, chẳng hạn như thời gian mắc đái tháo đường và chỉ số khối cơ thể (BMI).

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này có tính mới nhờ sử dụng bộ dữ liệu thực tế quy mô lớn và phương pháp mô phỏng thử nghiệm đích chặt chẽ để giải quyết một câu hỏi an toàn quan trọng liên quan đến các liệu pháp điều trị đái tháo đường hiện đại.

Mối liên quan được báo cáo giữa GLP-1RAs và ION có tính hợp lý về mặt sinh học, vì các chất tương tự GLP-1 ảnh hưởng đến trương lực mạch máu, chức năng nội mô và các đường dẫn viêm, từ đó có thể tác động đến tưới máu dây thần kinh thị giác. Tuy nhiên, mức tăng nguy cơ tuyệt đối là rất nhỏ, điều này khá yên tâm đối với thực hành lâm sàng.

Các hạn chế quan trọng bao gồm việc dựa vào mã chẩn đoán không đặc hiệu cho NAION, thiếu các phát hiện nhãn khoa lâm sàng chi tiết, và thiếu dữ liệu về các yếu tố nhiễu chính như BMI, thời gian mắc đái tháo đường và tình trạng hút thuốc. Những yếu tố này có thể tạo ra nhiễu còn sót lại, phần nào giải thích các mối liên quan quan sát được.

Hơn nữa, sai lệch giám sát hoặc sai lệch chẩn đoán khác biệt có thể làm tăng việc phát hiện các biến cố ở mắt ở nhóm dùng GLP-1RA, vốn có thể được theo dõi y tế chặt chẽ hơn.

Mặc dù có những lưu ý này, bác sĩ kê đơn GLP-1RA vẫn nên cảnh giác với các biến cố thiếu máu cục bộ ở mắt tiềm tàng, đặc biệt ở bệnh nhân nam lớn tuổi có bệnh đồng mắc tim mạch và nhãn khoa. Khi xuất hiện triệu chứng thị giác, cần nhận biết sớm và chuyển khám chuyên khoa mắt kịp thời.

Kết luận

Trong thử nghiệm đích mô phỏng quy mô lớn này, việc khởi trị các chất chủ vận thụ thể GLP-1 ở người lớn mắc đái tháo đường type 2 có liên quan đến mức tăng nguy cơ viêm thị thần kinh thiếu máu cục bộ nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê so với các chất ức chế SGLT2 và DPP4. Mặc dù nguy cơ tuyệt đối rất thấp, cần nâng cao cảnh giác ở các nhóm bệnh nhân nguy cơ cao.

Do thiết kế quan sát và khả năng còn nhiễu sau hiệu chỉnh, các kết quả này không chứng minh được quan hệ nhân quả, nhưng nhấn mạnh nhu cầu có thêm các nghiên cứu tiến cứu với đánh giá nhãn khoa chi tiết. Khi xây dựng kế hoạch điều trị cá thể hóa, bác sĩ lâm sàng cần cân nhắc giữa lợi ích tim mạch và chuyển hóa đã được chứng minh của GLP-1RAs với nguy cơ hiếm gặp ở mắt này.

Tài trợ và đăng ký

Nghiên cứu được tài trợ bởi National Institutes of Health. Không áp dụng đăng ký thử nghiệm lâm sàng do thiết kế quan sát.

Tài liệu tham khảo

1. Reynolds KR, O’Malley KM, Roy JA, Dave CV. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Risk for Ischemic Optic Neuropathy: A Target Trial Emulation. Ann Intern Med. 2026 Jul 14. PMID: 42441967.

2. Hayreh SS. Ischemic optic neuropathy. Prog Retin Eye Res. 2009 Jan;28(1):34-62.

3. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.

4. Chen Y, Tao L, et al. Effects of GLP-1 receptor agonists on ocular microcirculation: a review of mechanisms and clinical implications. Diabetes Metab Res Rev. 2023;39(2):e3509.