Những Điểm Nổi Bật
– Glecirasib (JAB-21822), một chất ức chế KRASG12C cộng hóa trị, đã tạo ra tỷ lệ phản ứng khách quan (ORR) 23% khi dùng đơn thuốc trong ung thư đại tràng (CRC) biến thể KRASG12C đã được điều trị trước đó.
– Việc kết hợp glecirasib với kháng thể chống EGFR cetuximab đã tăng ORR lên 50% trong chương trình giai đoạn 1/2 không ngẫu nhiên, với tỷ lệ tương tự của các sự cố bất lợi liên quan đến điều trị mức độ 3–4 (khoảng 20%).
– Các tín hiệu an toàn có thể kiểm soát; các tác dụng phụ phổ biến bao gồm tăng bilirubin, thiếu máu và độc tính da với sự kết hợp. Không có cái chết liên quan đến điều trị được báo cáo.
Nền Tảng — Nhu Cầu Chưa Được Đáp Ứng trong Ung Thư Đại Tràng Biến Thể KRASG12C
Biến thể KRASG12C xảy ra ở khoảng 3–5% các trường hợp ung thư đại tràng và xác định một tập hợp sinh học riêng biệt với đáp ứng kém hơn đối với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn trong quá khứ. Các chất ức chế cộng hóa trị nhắm mục tiêu KRASG12C đã thay đổi lựa chọn điều trị trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, nhưng hoạt tính đơn thuốc trong ung thư đại tràng còn hạn chế. Công việc tiền lâm sàng và lâm sàng sớm cho thấy rằng phản hồi thích ứng thông qua tín hiệu EGFR (bạn thụ thể tăng trưởng biểu bì) hạn chế hiệu quả của các chất ức chế KRASG12C trong CRC, cung cấp lý do mạnh mẽ để kết hợp ức chế KRAS với ức chế EGFR.
Thiết Kế Nghiên Cứu và Đối Tượng Thử Nghiệm
Hai thử nghiệm song song, mở nhãn, không ngẫu nhiên giai đoạn 1/2 được thực hiện tại Trung Quốc đã đánh giá glecirasib (JAB-21822) dùng đơn thuốc (JAB-21822-1002) và kết hợp với cetuximab (JAB-21822-1007). Báo cáo tập trung vào bệnh nhân mắc ung thư đại tràng tiến triển hoặc di căn biến thể KRASG12C được điều trị với liều khuyến nghị giai đoạn 2 của glecirasib 800 mg uống một lần mỗi ngày theo chu kỳ 21 ngày.
Các tiêu chí đủ điều kiện chính bao gồm ung thư đại tràng tiến triển đã được xác nhận bằng histology hoặc cytology với biến thể KRASG12C được ghi nhận, tình trạng hoạt động ECOG 0–1, ít nhất một tổn thương đo được theo RECIST, và đã tiến triển hoặc không dung nạp với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn trước đó. Đối với thử nghiệm kết hợp, liều lượng cetuximab tuân theo lịch trình tiêu chuẩn (400 mg/m2 liều đầu, sau đó 250 mg/m2 hàng tuần hoặc 500 mg/m2 mỗi 2 tuần).
Các kích thước dân số được báo cáo ở đây: 44 bệnh nhân trong nhóm phân tích đầy đủ và nhóm an toàn (gộp giai đoạn 1 và 2) dùng đơn thuốc và 47 bệnh nhân đã nhận sự kết hợp (46 được bao gồm trong nhóm phân tích đầy đủ về hiệu quả; một người nhận glecirasib đơn thuần và bị loại khỏi phân tích hiệu quả). Thời gian theo dõi trung bình là 21.9 tháng (IQR 20.0–25.5) cho đơn thuốc và 18.7 tháng (IQR 15.9–20.6) cho nhóm kết hợp. Thời điểm cắt dữ liệu là ngày 30 tháng 6 năm 2024.
Các Điểm Cuối và Tập Phân Tích
Các điểm cuối chính: đối với đơn thuốc, an toàn (giai đoạn 1) và tỷ lệ phản ứng khách quan (ORR; giai đoạn 2a); đối với thử nghiệm kết hợp, các điểm cuối tìm liều trong giai đoạn 1b và ORR trong giai đoạn 2. Tập phân tích đầy đủ yêu cầu ít nhất một tổn thương đo được tại cơ sở và nhận ít nhất một liều thuốc thử nghiệm; tập an toàn bao gồm bất kỳ bệnh nhân nào nhận ít nhất một liều.
Các Phát Hiện Hiệu Quả Chính
Đơn thuốc (glecirasib 800 mg mỗi ngày): 44 bệnh nhân mắc CRC tạo thành tập phân tích đầy đủ. ORR xác nhận là 23% (95% CI 11–38), bao gồm mười phản ứng cục bộ; không có phản ứng hoàn toàn nào được báo cáo. Tín hiệu này chứng minh hoạt tính đơn thuốc trong một dân số CRC đã được điều trị nhiều lần trước đó, nơi các chất ức chế KRASG12C trước đó đã cho thấy hiệu quả hạn chế.
Kết hợp (glecirasib 800 mg mỗi ngày + cetuximab): Trong 46 bệnh nhân có thể đánh giá, ORR là 50% (95% CI 35–65), với 23 phản ứng cục bộ. Sự tăng gấp đôi khoảng ORR so với glecirasib đơn thuốc hỗ trợ giả thuyết tiền lâm sàng rằng tín hiệu EGFR điều hòa sự kháng cự thích ứng đối với ức chế KRASG12C trong CRC và rằng ức chế kép có thể phục hồi sự nhạy cảm.
Các thử nghiệm đã báo cáo liều khuyến nghị giai đoạn 2 của glecirasib 800 mg một lần mỗi ngày khi kết hợp với lịch trình cetuximab tiêu chuẩn; không có độc tính giới hạn liều được quan sát trong các giai đoạn tăng liều và liều tối đa có thể dung nạp chưa đạt được.
An Toàn và Khả Năng Nhịn Chịu
Tổng thể, các hồ sơ an toàn tương tự giữa các nhóm với độc tính có thể quản lý. Trong nhóm đơn thuốc, 100% gặp các sự cố bất lợi xuất hiện do điều trị (TEAEs), và 53% gặp TEAEs mức độ ≥3. Các sự cố bất lợi liên quan đến điều trị (TRAEs) xảy ra ở 87% bệnh nhân (27% mức độ ≥3). Các TRAEs phổ biến nhất với glecirasib đơn thuốc là thiếu máu (55%), tăng bilirubin tổng (52%), và tăng bilirubin liên hợp (39%). Hai bệnh nhân (5%) có các TRAEs nghiêm trọng được báo cáo là thiếu máu sốt.
Trong nhóm kết hợp, TRAEs chủ yếu do các tác dụng dự kiến của cetuximab và bất thường phòng thí nghiệm gan. Các TRAEs phổ biến nhất là phát ban (83%), tăng bilirubin tổng (62%), tăng bilirubin liên hợp (36%), tăng alanine aminotransferase (34%), và thiếu máu (32%). TRAEs mức độ 3–4 xảy ra ở 19% bệnh nhân. Bốn bệnh nhân (9%) gặp các TRAEs nghiêm trọng được coi là liên quan đến điều trị thử nghiệm, bao gồm một trường hợp viêm phổi kẽ và các trường hợp riêng biệt của dịch màng phổi và màng tim, sốt, và phát ban mức độ 3. Không có cái chết liên quan đến điều trị xảy ra trong bất kỳ thử nghiệm nào.
Tổng thể, các tín hiệu an toàn phù hợp với dược lý trên đích và hồ sơ độc tính cetuximab đã được thiết lập. Tỷ lệ bất thường phòng thí nghiệm gan cần được chú ý trong các nghiên cứu trong tương lai, bao gồm theo dõi và hướng dẫn điều chỉnh liều.
Bối Cảnh và So Sánh với Bằng Chứng Trước Đó
Sự khác biệt về hoạt tính của các chất ức chế KRASG12C giữa các loại khối u đã là một thách thức lớn. Các chất ức chế KRASG12C đơn thuốc đã thể hiện hoạt tính mạnh mẽ trong ung thư phổi không tế bào nhỏ nhưng đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng trong CRC còn hạn chế, một phần do phản hồi tái kích hoạt các bạn thụ thể tyrosine kinase, đặc biệt là EGFR. Các mô hình tiền lâm sàng và kinh nghiệm lâm sàng giai đoạn sớm trước đó đã hỗ trợ việc kết hợp các chất ức chế KRASG12C với các chất chống EGFR; dữ liệu glecirasib cộng với cetuximab được báo cáo ở đây là một trong những minh chứng lâm sàng thuyết phục hơn của chiến lược đó, cho thấy cải thiện đáng kể về ORR so với glecirasib đơn thuốc.
Những phát hiện này phù hợp với lý thuyết cơ chế cho ức chế kép và phản ánh các tín hiệu kết hợp được quan sát trước đó với các chất ức chế KRASG12C khác cộng với các chất nhắm mục tiêu EGFR. Tuy nhiên, các so sánh giữa các thử nghiệm nên được thực hiện thận trọng do sự khác biệt về thiết kế nghiên cứu, dân số bệnh nhân, các phương pháp điều trị trước đó, và lịch trình liều.
Các Hạn Chế và Câu Hỏi Chưa Giải Quyết
Các hạn chế chính của dữ liệu bao gồm thiết kế mở nhãn, không ngẫu nhiên và kích thước mẫu tương đối nhỏ trong mỗi nhóm. Thiếu nhóm đối chứng ngẫu nhiên ngăn chặn việc xác định rõ ràng lợi ích lâm sàng của sự kết hợp vượt quá kỳ vọng lịch sử. Các điểm cuối hiệu quả quan trọng như thời gian sống không tiến triển (PFS) và thời gian sống tổng thể (OS) không được nhấn mạnh trong tóm tắt và cần báo cáo chín muồi để hiểu sự bền vững và ý nghĩa lâm sàng của các đáp ứng.
Các khoảng trống khác bao gồm dữ liệu tương quan phân tử hạn chế trong tóm tắt được công bố: tần suất của các đột biến đồng hành (ví dụ, TP53, APC, PIK3CA), vị trí khối u, tiếp xúc chống EGFR trước đó, và cơ chế kháng cự thu được chưa được mô tả ở đây. Dân số được tuyển chọn hoàn toàn tại Trung Quốc, có thể ảnh hưởng đến khả năng áp dụng rộng rãi cho các dân số khác có sự khác biệt về các phương pháp điều trị trước đó hoặc sinh học khối u.
Nghĩa Vụ Lâm Sàng và Các Bước Tiếp Theo
Dữ liệu đặt glecirasib, đặc biệt là khi kết hợp với cetuximab, là một lựa chọn điều trị hứa hẹn cho bệnh nhân mắc ung thư đại tràng biến thể KRASG12C, không đáp ứng. Sự tăng đáng kể về ORR với sự kết hợp hỗ trợ phát triển thêm trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, kiểm soát đo lường PFS và OS và đánh giá chất lượng cuộc sống. Các nghiên cứu trong tương lai nên bao gồm các điểm cuối dịch chuyển mạnh mẽ để xác định các dự đoán đáp ứng, các dấu hiệu kháng cự mới xuất hiện, và thời điểm tối ưu của liệu pháp kết hợp (ví dụ, các dòng sớm hơn so với các tình huống không đáp ứng).
Bác sĩ nên nhận biết các tác dụng độc hại tiềm ẩn — đặc biệt là các tác dụng da, bất thường phòng thí nghiệm gan, và các sự kiện phổi hiếm gặp — và thực hiện theo dõi và quản lý chủ động phù hợp với các thực hành tốt nhất của chất chống EGFR và liệu pháp nhắm mục tiêu.
Bình Luận Chuyên Gia và Xem Xét Cơ Chế
Chương trình glecirasib củng cố nguyên tắc rằng dòng khối u và các đường tín hiệu thích ứng quyết định đáp ứng đối với liệu pháp nhắm mục tiêu oncoprotein. Trong CRC, phản hồi nhanh chóng thông qua EGFR tái kích hoạt tín hiệu MAPK phía dưới của KRAS, làm giảm hoạt tính của chất ức chế KRASG12C. Việc kết hợp chất ức chế KRASG12C cộng hóa trị với chất ức chế EGFR là một chiến lược hợp lý có vẻ dịch chuyển thành tăng hồi phục khối u trong môi trường lâm sàng.
Các câu hỏi cơ chế quan trọng vẫn còn tồn tại: liệu các kết hợp ba chất (ví dụ, thêm chất ức chế MEK hoặc SHP2) có thể cải thiện độ bền mà không gây độc tính không thể chấp nhận được? Có bối cảnh gen cụ thể (đột biến đồng hành, gánh nặng đột biến khối u, môi trường miễn dịch) dự đoán mức độ hoặc thời gian đáp ứng? Việc giải quyết những câu hỏi này đòi hỏi các thử nghiệm ngẫu nhiên tích hợp với khoa học tương quan đã được lên kế hoạch từ trước.
Kết Luận
Glecirasib thể hiện hoạt tính đơn thuốc có ý nghĩa trong ung thư đại tràng biến thể KRASG12C, và sự kết hợp của nó với cetuximab mang lại tỷ lệ phản ứng khách quan cao hơn đáng kể với hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được trong một dân số đã được điều trị trước đó. Những dữ liệu này hỗ trợ việc đưa glecirasib–cetuximab vào các thử nghiệm ngẫu nhiên và khám phá các chiến lược kết hợp ở giai đoạn sớm hơn. Các nghiên cứu dịch chuyển mạnh mẽ nên đi kèm với các thử nghiệm trong tương lai để tối ưu hóa việc lựa chọn bệnh nhân và thứ tự điều trị.
Quỹ Tài Trợ và Đăng Ký Thử Nghiệm
Quỹ tài trợ: Jacobio. Thử nghiệm đăng ký tại ClinicalTrials.gov: NCT05009329 (JAB-21822-1002) và NCT05194995 (JAB-21822-1007).
Tham Khảo
Li J, Wang Z, Huang J, et al. Glecirasib with or without cetuximab in previously treated locally advanced or metastatic colorectal cancer with KRASG12C mutation (JAB-21822-1002 and JAB-21822-1007): two open-label, non-randomised phase 1/2 trials. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Dec 1:S2468-1253(25)00267-5. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00267-5. PMID: 41344351.