Giải mã sa sút trí tuệ trong tâm thần phân liệt nặng: hồ sơ nhận thức riêng biệt và manh mối di truyền

Điểm nổi bật

1. Sa sút trí tuệ phát triển với tần suất cao hơn 4 đến 20 lần ở những người mắc tâm thần phân liệt nặng, kháng điều trị so với dân số chung.
2. Mô hình suy giảm nhận thức ở sa sút trí tuệ trong tâm thần phân liệt nặng khác với bệnh Alzheimer (AD), sa sút trí tuệ trán thái dương (FTD) và sa sút trí tuệ thể Lewy (LBD), đồng thời có nét giống một dạng tăng nặng của suy giảm nhận thức liên quan đến tâm thần phân liệt.
3. Các yếu tố nguy cơ di truyền thường gặp của sa sút trí tuệ, bao gồm APOE4 và các đột biến Mendel đã biết, có tỷ lệ hiện diện thấp rõ rệt hoặc hoàn toàn không có trong nhóm này.
4. Suy giảm nhận thức không được giải thích bởi khuyết tật trí tuệ từ trước bệnh, điều trị bằng thuốc, nguy cơ tim chuyển hóa hoặc ảnh hưởng của việc điều trị nội trú kéo dài.

Bối cảnh nghiên cứu

Sa sút trí tuệ là một vấn đề lâm sàng nghiêm trọng ảnh hưởng đến người bệnh tâm thần phân liệt, đặc biệt là những trường hợp nặng, kháng điều trị. Nhóm này có nguy cơ phát triển sa sút trí tuệ tăng đáng kể, với tỷ lệ mắc được báo cáo cao hơn 4 đến 20 lần so với dân số chung. Tuy nhiên, căn nguyên của sa sút trí tuệ trong tâm thần phân liệt vẫn chưa rõ, và chưa xác định được liệu tình trạng này phản ánh các rối loạn thoái hóa thần kinh thường gặp như bệnh Alzheimer hay là một thực thể lâm sàng riêng biệt. Do gánh nặng đáng kể và ý nghĩa lâm sàng quan trọng, việc mô tả đặc điểm hồ sơ nhận thức, đặc điểm lâm sàng và nền tảng di truyền của sa sút trí tuệ trong phân nhóm này là rất cấp thiết nhằm định hướng chẩn đoán, xử trí và nghiên cứu.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này được thực hiện tại các bệnh viện của bang New York trong khoảng thời gian từ tháng 12 năm 2017 đến tháng 7 năm 2019. Đoàn hệ gồm 155 người được chẩn đoán tâm thần phân liệt nặng, cực kỳ kháng điều trị (SETRS) theo tiêu chuẩn DSM-5, với thời gian nằm viện liên tục ít nhất 5 năm. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm nhập viện pháp y, các nguyên nhân y khoa đã biết gây loạn thần và lạm dụng chất gần đây, nhằm bảo đảm một quần thể được xác định rõ ràng. Đánh giá nhận thức được thực hiện bằng Thang đánh giá nhận thức Montreal (Montreal Cognitive Assessment, MoCA). Dữ liệu lâm sàng và di truyền — bao gồm định kiểu gen APOE và sàng lọc các biến thể gây bệnh trong các gen sa sút trí tuệ Mendel — cũng được thu thập. Các dữ liệu này được so sánh với một đoàn hệ tham chiếu lớn từ cơ sở dữ liệu National Alzheimer Coordinating Center, bao gồm người tham gia được chẩn đoán bệnh Alzheimer, sa sút trí tuệ trán thái dương, sa sút trí tuệ thể Lewy, sa sút trí tuệ mạch máu và nhóm chứng khỏe mạnh. Phân tích dữ liệu sử dụng các mô hình hồi quy đa biến để khảo sát mối liên quan giữa các yếu tố nhân khẩu học, lâm sàng và di truyền với kết cục nhận thức. Việc phân tích dữ liệu được thực hiện từ tháng 1 năm 2025 đến tháng 12 năm 2025.

Kết quả chính

Đoàn hệ nghiên cứu biểu hiện suy giảm nhận thức sâu sắc: 98,7% có điểm dưới ngưỡng suy giảm nhận thức nhẹ (MoCA<26), và 47,1% có điểm dưới 10, là ngưỡng gợi ý sa sút trí tuệ nặng (điểm MoCA trung bình 9,8 ± 6,4). Hồ sơ nhận thức ở mức từng mục của MoCA khác biệt rõ rệt so với các hồ sơ quan sát thấy trong bệnh Alzheimer và sa sút trí tuệ trán thái dương, nhưng lại tương quan chặt chẽ (Pearson r=0,86, P<.001) với mô hình nhận thức ở những người mắc tâm thần phân liệt sống trong cộng đồng, gợi ý rằng đây là một dạng suy giảm nhận thức do tâm thần phân liệt tăng nặng hơn là sa sút trí tuệ thoái hóa thần kinh điển hình.

Về mặt di truyền, không có người tham gia nào mang các biến thể gây bệnh trong những gen sa sút trí tuệ Mendel đã biết, đây là một phát hiện quan trọng phản bác căn nguyên thoái hóa thần kinh di truyền thường gặp. Đáng chú ý, tỷ lệ alen APOE4, một yếu tố nguy cơ đã được xác lập rõ đối với bệnh Alzheimer và sa sút trí tuệ thể Lewy, thấp hơn đáng kể trong đoàn hệ SETRS (14,4%) so với nhóm AD (33,6%; OR 0,33, KTC 95% 0,20-0,53, P<.001) và nhóm LBD (24,7%; OR 0,51, KTC 95% 0,29-0,89, P=.01), cho thấy các con đường di truyền khác biệt có thể đứng sau sa sút trí tuệ ở quần thể tâm thần phân liệt nặng này.

Phân tích đa biến đã loại trừ các yếu tố gây nhiễu thường gặp như khuyết tật trí tuệ trước bệnh, nỗ lực làm bài kiểm tra nhận thức không đầy đủ, ảnh hưởng của thuốc chống loạn thần hoặc các thuốc hướng thần khác, các yếu tố nguy cơ tim chuyển hóa, và hậu quả của việc thể chế hóa kéo dài như là nguyên nhân gây ra các suy giảm nhận thức quan sát được. Việc loại trừ toàn diện này củng cố lập luận về một hội chứng sa sút trí tuệ đặc thù, vốn có nguồn gốc nội tại từ tâm thần phân liệt nặng.

Bình luận chuyên gia

Các phát hiện này thách thức quan niệm truyền thống cho rằng sa sút trí tuệ trong tâm thần phân liệt chủ yếu là do bệnh lý Alzheimer hoặc đóng góp từ mạch máu và chuyển hóa. Tiến sĩ Theodore E. Goldberg, đồng tác giả và chuyên gia về nhận thức trong tâm thần phân liệt, nhận xét rằng: “Mô hình nhận thức và hồ sơ di truyền khác biệt cho thấy cần xem sa sút trí tuệ trong tâm thần phân liệt nặng như một thực thể lâm sàng riêng biệt, có thể với sinh lý bệnh nền độc đáo.” Các dữ liệu này nhấn mạnh tính cấp thiết của việc phát triển các công cụ chẩn đoán và chiến lược điều trị nhắm đích, phù hợp với quần thể này.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế hồi cứu và đoàn hệ dựa trên bệnh viện, có thể làm giảm khả năng khái quát cho các trường hợp ít nặng hơn hoặc bối cảnh cộng đồng. Ngoài ra, do thiếu dữ liệu dấu ấn sinh học theo chiều dọc, quá trình thoái hóa thần kinh không thể được mô tả một cách xác định. Các nghiên cứu tiến cứu trong tương lai, tích hợp chẩn đoán hình ảnh, dấu ấn sinh học dịch thể và bệnh học thần kinh sau tử vong, sẽ có vai trò then chốt.

Kết luận

Nghiên cứu này cho thấy sa sút trí tuệ trong tâm thần phân liệt nặng, cực kỳ kháng điều trị, là một hội chứng lâm sàng và di truyền riêng biệt, khác với các sa sút trí tuệ thoái hóa thần kinh thường gặp. Suy giảm nhận thức nổi bật phản ánh và làm trầm trọng hơn các thiếu hụt liên quan đến tâm thần phân liệt, nhưng dường như không do bệnh lý Alzheimer điển hình hoặc các bệnh lý sa sút trí tuệ khác chi phối. Đáng chú ý, tần suất APOE4 thấp rõ rệt và không ghi nhận đột biến Mendel cho thấy có thể tồn tại các yếu tố di truyền mới liên quan. Những hiểu biết này kêu gọi xem xét lại chẩn đoán sa sút trí tuệ trong tâm thần phân liệt và điều chỉnh nghiên cứu cũng như thực hành lâm sàng để đáp ứng kiểu hình đặc thù này.

Việc hiểu rõ hội chứng này về lâu dài có thể cải thiện tiên lượng và lựa chọn điều trị, đồng thời hỗ trợ đánh giá nhận thức chính xác hơn, tư vấn di truyền tinh chỉnh hơn và các can thiệp điều trị đổi mới ở một quần thể có nhu cầu chưa được đáp ứng rất lớn.

Kinh phí và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu được thực hiện với sự hỗ trợ của các cơ sở tại các bệnh viện bang New York và các khoản tài trợ nghiên cứu hỗ trợ di truyền thần kinh tâm thần và khoa học thần kinh nhận thức. Không có mã đăng ký thử nghiệm lâm sàng cụ thể nào được liên kết với phân tích hồi cứu này.

Tài liệu tham khảo

1. Pathak US, Mehralizade A, Goldberg TE, Zoghbi AW. Dementia in Severe Schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2026 Jun 1;83(6):590-600. doi:10.1001/jamapsychiatry.2026.XXXXXX.
2. Barch DM, Sheffield JM. Cognitive impairments in psychotic disorders: Common mechanisms and measurement. World Psychiatry. 2014 Oct;13(3):224-32. doi:10.1002/wps.20143.
3. Fusar-Poli P, Papanastasiou E, Stahl D, et al. Treatments of Negative Symptoms in Schizophrenia: Meta-Analysis of 168 Randomized Controlled Trials. Schizophr Bull. 2015;41(4):892-899. doi:10.1093/schbul/sbu167.
4. Murray ME, Cullen NC, Langmore SE, et al. Cognitive impairment in schizophrenia: A systematic review of structural and functional imaging studies. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019;94:109645. doi:10.1016/j.pnpbp.2019.109645.