Phân loại rủi ro chính xác cao: Vượt qua các dấu sinh học truyền thống
Bệnh tim mạch (CVD) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và bệnh tật trên toàn cầu, đòi hỏi phải liên tục cải tiến các công cụ đánh giá rủi ro. Trong nhiều thập kỷ, thực hành lâm sàng đã dựa vào các yếu tố nguy cơ truyền thống—tuổi, giới tính, tình trạng hút thuốc, huyết áp và hồ sơ lipid—toàn bộ để hướng dẫn phòng ngừa sơ cấp. Ở châu Âu, Hệ thống Đánh giá Rủi ro Tim mạch 2 (SCORE2) được coi là tiêu chuẩn vàng để dự đoán nguy cơ 10 năm về các sự kiện tim mạch có tử vong và không tử vong. Tuy nhiên, một tỷ lệ đáng kể các sự kiện tim mạch xảy ra ở những người được phân loại là ‘thấp’ hoặc ‘trung bình’ theo các mô hình chuẩn này. Nguy cơ dư thừa này cho thấy các công cụ hiện tại không bắt kịp sự tương tác phức tạp giữa di truyền và rối loạn chuyển hóa.
Một nghiên cứu mang tính bước ngoặt của Ritchie et al., vừa được công bố trên European Heart Journal, cung cấp giải pháp thuyết phục. Bằng cách tích hợp chuyển hóa học hạt nhân từ cộng hưởng từ (NMR) và điểm số nguy cơ đa gen (PRS) vào khung SCORE2 hiện tại, các nhà nghiên cứu đã chứng minh sự cải thiện đáng kể về khả năng phân biệt và phân loại rủi ro. Tiếp cận đa omics này không chỉ xác định chính xác hơn các cá nhân có nguy cơ cao mà còn cung cấp một bản thiết kế cho việc triển khai y học chính xác ở quy mô dân số.
Tìm kiếm nguy cơ bị thiếu: Định vị SCORE2
Mặc dù SCORE2 hiệu quả cao trong sàng lọc cấp độ dân số, nó bị hạn chế cố hữu bởi sự phụ thuộc vào một tập hợp hẹp các biến lâm sàng. Nó cung cấp một bức tranh tổng quát về tình trạng lâm sàng hiện tại nhưng thường bỏ sót gánh nặng suốt đời của rủi ro di truyền và các thay đổi chuyển hóa sớm tiền lâm sàng.
Điểm số Nguy cơ Đa gen (PRS) đã nổi lên như một công cụ mạnh mẽ để lượng hóa sự dễ mắc bệnh di truyền, phản ánh tác dụng cộng gộp của hàng nghìn biến dị gen nhỏ. Đồng thời, chuyển hóa học NMR cung cấp một phương pháp thông lượng cao để đo hàng trăm chất chuyển hóa lưu thông, bao gồm các lớp lipoprotein cụ thể, axit béo và axit amin. Các chất chuyển hóa này đại diện cho một ‘phenotype trung gian’—sản phẩm chức năng của cả ảnh hưởng di truyền và môi trường. Câu hỏi trung tâm được Richie et al. đề cập là liệu các dấu sinh học tiên tiến này có cung cấp giá trị độc lập, cộng gộp cho tiêu chuẩn lâm sàng hiện tại hay không.
Phương pháp nghiên cứu: Tiếp cận đa omics trong UK Biobank
Các nhà nghiên cứu đã tiến hành một phân tích triển vọng quy mô lớn bao gồm 297.463 người tham gia từ UK Biobank. Đội tuyển đã được chọn đặc biệt để đại diện cho dân số phòng ngừa sơ cấp: cá nhân từ 40–69 tuổi không có tiền sử CVD, tiểu đường hoặc điều trị hạ lipid tại thời điểm cơ sở.
Ba hệ thống điểm khác nhau đã được đánh giá cùng với SCORE2:
1. Một bảng gồm 11 dấu sinh học lâm sàng, bao gồm cystatin C, HbA1c và natriuretic peptide N-terminus (NT-proBNP).
2. Điểm số dấu sinh học chuyển hóa NMR, được phái sinh từ dấu vân chuyển hóa toàn diện.
3. Điểm số Nguy cơ Đa gen (PRS), bắt giữ cấu trúc gen của bệnh động mạch vành.
Điểm cuối chính là sự xuất hiện lần đầu tiên của các sự kiện tim mạch có tử vong hoặc không tử vong trong khoảng theo dõi 10 năm, trong đó ghi nhận 8.919 trường hợp mới. Nhóm đã sử dụng chỉ số C của Harrell để đo sự cải thiện trong khả năng phân biệt rủi ro và chỉ số tái phân loại hạng mục (NRI) để đánh giá sự thay đổi trong phân loại rủi ro dựa trên ngưỡng của Hướng dẫn Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (ESC).
Kết quả chính: Những lợi ích tăng dần và sức mạnh đồng điệu
Kết quả nhấn mạnh một thứ tự rõ ràng về cải thiện dự đoán. Mô hình SCORE2 cơ bản đạt chỉ số C 0,719. Tuy nhiên, việc thêm bất kỳ thành phần nào trong ba thành phần riêng lẻ đều dẫn đến sự cải thiện đáng kể:
Phân biệt: Ưu thế của chỉ số C
Việc thêm 11 dấu sinh học lâm sàng cung cấp sự tăng cường cá nhân lớn nhất, với delta chỉ số C là 0,014. Điểm số chuyển hóa NMR và PRS theo sát sau, với sự cải thiện lần lượt là 0,010 và 0,009. Điều quan trọng là các tác động này là cộng gộp. Khi kết hợp cả ba lớp—dấu sinh học lâm sàng, chuyển hóa và PRS—với SCORE2, chỉ số C cải thiện tổng cộng 0,024 (95% CI: 0,022-0,027). Mặc dù sự tăng 0,024 có thể có vẻ khiêm tốn nếu xem xét riêng lẻ, trong bối cảnh dịch tễ học tim mạch quy mô lớn, nó đại diện cho một sự thay đổi sâu sắc trong khả năng phân biệt giữa các trường hợp tương lai và không phải trường hợp.
Tái phân loại: Di chuyển bệnh nhân vào các nhóm rủi ro đúng
Từ góc độ lâm sàng, tái phân loại thường có ý nghĩa hơn phân biệt. Nghiên cứu đã tìm thấy một tái phân loại rủi ro ròng là 16,66%. Điều này có nghĩa là gần 17% cá nhân sau cùng gặp sự kiện tim mạch đã được ‘nâng cấp’ chính xác lên một nhóm rủi ro cao hơn (và do đó được nhắm mục tiêu can thiệp) so với mô hình SCORE2 chuẩn. Độ chính xác này ngăn chặn ‘điểm mù’ lâm sàng nơi các cá nhân có nguy cơ cao bị điều trị không đủ vì các yếu tố nguy cơ truyền thống của họ chưa vượt quá ngưỡng điều trị.
Mô hình sức khỏe dân số: Từ dữ liệu đến cứu sống
Có lẽ khía cạnh tác động nhất của nghiên cứu là mô hình dân số. Các nhà nghiên cứu đã ước tính tác động thực tế của việc áp dụng mô hình tích hợp này cho một đội tuyển giả định 100.000 người được sàng lọc.
Bằng cách sử dụng mô hình kết hợp để nhắm mục tiêu can thiệp, số sự kiện CVD được phòng ngừa tăng từ 229 (sử dụng chỉ SCORE2) lên 413. Điều này đại diện cho sự tăng hiệu suất phòng ngừa gần 80% (thêm 184 sự kiện được phòng ngừa mỗi 100.000 người). Đáng kinh ngạc, sự gia tăng hiệu quả này không đi kèm với chi phí quá y tế hóa; số lượng statin được kê đơn cho mỗi sự kiện CVD được phòng ngừa vẫn cơ bản ổn định. Điều này cho thấy tiếp cận đa omics không chỉ mở rộng lưới rộng hơn mà còn chính xác hơn nhiều.
Nhận định lâm sàng và thách thức triển khai
Sự hợp lý sinh học của các kết quả này là vững chắc. Việc bao gồm NT-proBNP và cystatin C bắt giữ căng thẳng tim mạch tiềm ẩn và suy thận, trong khi chuyển hóa học bắt giữ sự tinh vi của chuyển hóa lipid ngoài các phép đo LDL-C đơn giản. PRS cung cấp ‘rủi ro cơ bản’ không thay đổi trong suốt cuộc đời.
Tuy nhiên, việc triển khai trong thực hành lâm sàng hàng ngày đối mặt với khó khăn. Mặc dù chuyển hóa học NMR đang trở nên hiệu quả về chi phí hơn, nó vẫn chưa phải là dịch vụ phòng thí nghiệm tiêu chuẩn trong hầu hết các cơ sở chăm sóc ban đầu. Tương tự, việc tích hợp PRS yêu cầu kiểm tra di truyền chuẩn hóa và các ống dẫn thông tin sinh học mà hiện tại chỉ giới hạn trong các trung tâm chuyên biệt.
Chuyên gia bình luận rằng bảng ‘11 dấu sinh học lâm sàng’ được sử dụng trong nghiên cứu đã bao gồm các bài kiểm tra như HbA1c và NT-proBNP, rất phổ biến. Việc triển khai bảng lâm sàng này cùng với SCORE2 có thể là bước đầu tiên ngay lập tức hướng tới tương lai ‘chính xác’ được mô tả bởi mô hình đa omics đầy đủ.
Kết luận: Tương lai của y học dự phòng tim mạch cá nhân hóa
Nghiên cứu của Ritchie et al. đánh dấu một cột mốc quan trọng trong sự tiến hóa của việc dự đoán rủi ro tim mạch. Nó chứng minh rằng tương lai của y học dự phòng tim mạch nằm ở sự tổng hợp dữ liệu lâm sàng, chuyển hóa và di truyền. Bằng cách tinh chỉnh khả năng xác định cá nhân có nguy cơ, chúng ta có thể chuyển đổi từ cách tiếp cận điều trị phản ứng sang phòng ngừa chủ động, chính xác. Nếu áp dụng quy mô lớn, các kết quả này cho thấy chúng ta có thể gần như gấp đôi tác động của các nỗ lực phòng ngừa CVD hiện tại, cứu sống hàng nghìn người mà không làm tăng gánh nặng tổng thể của thuốc. Thách thức hiện tại nằm trong tay các chuyên gia chính sách y tế và nhà sáng tạo chẩn đoán để đưa các công cụ tiên tiến này từ cơ sở dữ liệu nghiên cứu đến phòng khám.
Tham khảo
1. Ritchie SC, Jiang X, Pennells L, et al. Combined clinical, metabolomic, and polygenic scores for cardiovascular risk prediction. Eur Heart J. 2025 Dec 15:ehaf947. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf947.
2. SCORE2 working group and ESC Cardiovascular Risk Collaboration. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe. Eur Heart J. 2021;42(25):2439-2454.
3. Inouye M, Abraham G, Nelson CP, et al. Genomic Risk Prediction of Coronary Artery Disease in 480,000 Adults: Implications for Primary Prevention. J Am Coll Cardiol. 2018;72(16):1883-1893.