Nổi bật
1. Gánh nặng kháng cholinergic (AChB) từ thuốc liên quan đến hiệu suất nhận thức kém hơn và giảm tổng thể tích chất xám trong các rối loạn phổ tâm thần.
2. Điểm đa gen (PGSs) cho nhận thức và các rối loạn tâm thần làm thay đổi tác động của AChB đối với kết quả nhận thức và cấu trúc não, chứng minh sự tương tác gen-môi trường đáng kể.
3. Suy giảm nhận thức liên quan đến AChB có thể được trung gian một phần bởi việc giảm thể tích chất xám, với tác động được điều chỉnh bởi rủi ro di truyền tâm thần tổng hợp.
Nền tảng nghiên cứu
Các rối loạn tâm thần, bao gồm rối loạn tâm phân liệt và rối loạn lưỡng cực có biểu hiện tâm thần, được đặc trưng bởi suy giảm nhận thức kéo dài và dị thường cấu trúc não gây ra các tổn thương chức năng. Thuốc có tính kháng cholinergic, thường được kê đơn cho nhiều chỉ định tâm thần và cơ thể trong nhóm dân số này, đã được xác định là yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh làm tăng suy giảm chức năng nhận thức. Tuy nhiên, sự biến đổi cá nhân trong phản ứng nhận thức đối với gánh nặng thuốc vẫn chưa được hiểu rõ, với các tiền sử di truyền nổi lên như là các điều chỉnh tiềm năng. Nghiên cứu này giải quyết một khoảng trống quan trọng bằng cách điều tra cách khả năng chịu đựng di truyền đa gen đối với chức năng nhận thức và các bệnh tâm thần tương tác với gánh nặng kháng cholinergic để ảnh hưởng đến nhận thức và hình thái não trong các rối loạn phổ tâm thần.
Thiết kế nghiên cứu
Các tác giả tuyển chọn 1.704 cá nhân từ 18-65 tuổi được chẩn đoán mắc các rối loạn phổ tâm thần từ liên minh Bipolar-Schizophrenia Network for Intermediate Phenotypes (B-SNIP), bao gồm các nhóm nguồn gốc đa dạng. Người tham gia trải qua kiểm tra nhận thức toàn diện bằng Thang Đánh Giá Nhận Thức Ngắn Gọn trong Rối Loạn Tâm Phân Liệt (BACS), chụp cộng hưởng từ cấu trúc để lượng hóa tổng thể tích chất xám, phân tích kiểu gen để tính điểm đa gen, và xem xét kỹ lưỡng lịch sử thuốc.
Gánh nặng kháng cholinergic được lượng hóa bằng Thang Đánh Giá Gánh Nặng Kháng Cholinergic CRIDECO, phản ánh sự tiếp xúc tích lũy với các thuốc có tác dụng kháng cholinergic theo lịch trình. Điểm đa gen được tạo riêng biệt cho nhận thức, tâm phân liệt, rối loạn lưỡng cực, và trầm cảm nặng, sau đó kết hợp thành điểm đa gen tâm thần tổng hợp. Các mô hình hồi quy tuyến tính đa biến đã kiểm tra sự tương tác giữa AChB và mỗi PGS liên quan đến các kết quả nhận thức và cấu trúc não, kiểm soát các biến số lâm sàng và điều chỉnh nhiều lần kiểm định thông qua tỷ lệ phát hiện sai. Ngoài ra, các phân tích trung gian được điều chỉnh đã khám phá xem thể tích chất xám có trung gian tác động nhận thức của AChB hay không, được điều chỉnh bởi rủi ro di truyền.
Kết quả chính
Nghiên cứu đã phát hiện rằng gánh nặng kháng cholinergic cao hơn có liên quan mạnh mẽ với hiệu suất nhận thức giảm như được đo bằng điểm tổng hợp BACS. Đồng thời, AChB cao hơn tương quan với giảm tổng thể tích chất xám, nhấn mạnh tác động tiêu cực của nó đối với cấu trúc não.
Quan trọng là, tác động tiêu cực về nhận thức của gánh nặng kháng cholinergic được tăng cường ở những người có điểm đa gen cao hơn cho khả năng nhận thức. Điều này cho thấy sự tương tác gen-môi trường trong đó tiền sử di truyền về nhận thức điều chỉnh sự nhạy cảm đối với suy giảm nhận thức liên quan đến thuốc.
Ngược lại, những người tham gia có điểm đa gen tâm thần tổng hợp thấp hơn thể hiện sự giảm thể tích chất xám liên quan đến AChB rõ ràng hơn, chỉ ra sự dễ tổn thương khác biệt dựa trên hồ sơ rủi ro di truyền tâm thần.
Phân tích trung gian được điều chỉnh đã tiết lộ rằng thể tích chất xám một phần trung gian tác động tiêu cực của gánh nặng kháng cholinergic lên nhận thức, với con đường này bị ảnh hưởng bởi điểm đa gen tâm thần tổng hợp. Những kết quả này làm nổi bật sự tương tác phức tạp giữa di truyền, tiếp xúc thuốc, cấu trúc não, và kết quả chức năng.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này thúc đẩy lĩnh vực này bằng cách tích hợp dữ liệu gen với tiếp xúc dược lý để làm sáng tỏ cơ chế gây suy giảm nhận thức trong rối loạn tâm thần. Nó nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xem xét rủi ro đa gen và gánh nặng kháng cholinergic tích lũy trong quyết định lâm sàng để tối thiểu hóa tác dụng phụ nhận thức. Các mẫu dễ tổn thương khác nhau—suy giảm nhận thức tăng cường ở những người có tiền sử di truyền cao hơn về nhận thức so với sự dễ tổn thương lớn hơn về thể tích não ở những người có rủi ro tâm thần thấp hơn—mời gọi thêm các nghiên cứu cơ chế.
Hạn chế bao gồm thiết kế cắt ngang hạn chế suy luận nhân quả và sự nhiễu loạn còn sót lại từ các yếu tố không được đo lường như mức độ nghiêm trọng của bệnh hoặc các biến số lối sống. Ngoài ra, thang CRIDECO rộng có thể không bắt được các chi tiết về dược động học của từng loại thuốc. Cần có sự lặp lại trong các nhóm nghiên cứu theo thời gian và các nghiên cứu can thiệp nhằm tối ưu hóa thuốc.
Kết luận
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng tiền sử di truyền tương tác đáng kể với gánh nặng thuốc kháng cholinergic để ảnh hưởng đến nhận thức và cấu trúc não trong các rối loạn phổ tâm thần. Những tương tác gen-môi trường này làm sáng tỏ sự khác biệt trong suy giảm nhận thức và củng cố lý do cho quản lý thuốc cá nhân hóa để bảo tồn sức khỏe nhận thức và não. Nghiên cứu trong tương lai nên khám phá các chiến lược mục tiêu để giảm gánh nặng kháng cholinergic và xem xét việc lập bản đồ di truyền là một phần của đánh giá rủi ro toàn diện trong các rối loạn tâm thần.