Gefurulimab cho thấy lợi ích sớm và bền vững trong bệnh nhược cơ toàn thân: Thử nghiệm giai đoạn 3 PREVAIL

Bệnh nhược cơ toàn thân (gMG) là một rối loạn tự miễn mạn tính làm suy giảm dẫn truyền thần kinh cơ, dẫn đến yếu cơ dao động. Đối với bệnh nhân có kháng thể chống thụ thể acetylcholine (AChR-Ab+), hoạt hóa bổ thể đóng vai trò trung tâm trong sự phá hủy màng sau synap. Mặc dù có các liệu pháp điều trị, nhiều bệnh nhân vẫn tiếp tục gặp hạn chế chức năng đáng kể và gánh nặng điều trị. Thử nghiệm PREVAIL giai đoạn 3 nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của gefurulimab, một kháng thể nano liên kết kép mới có tác dụng ngăn chặn hoạt hóa thành phần bổ thể C5, được dùng dưới dạng tự tiêm dưới da mỗi tuần một lần.

• Thử nghiệm giai đoạn 3, mù đôi, có đối chứng giả dược về gefurulimab (tiêm dưới da mỗi tuần một lần) ở bệnh nhược cơ toàn thân AChR-Ab+.

• Tiêu chí chính (thay đổi MG-ADL tại tuần 26) đạt được: khác biệt điều trị -1.6 (KTC 95% -2.4 đến -0.8; P<.001).

• Tiêu chí phụ chính (thay đổi QMG) cũng đạt: khác biệt điều trị -2.1 (KTC 95% -3.1 đến -1.1; P<.001).

• Cải thiện thấy sớm nhất vào tuần 1 đối với MG-ADL và tuần 4 đối với QMG, duy trì qua 26 tuần.

• Hồ sơ an toàn chấp nhận được; không ghi nhận nhiễm não mô cầu; các biến cố bất lợi thường gặp là phản ứng tại chỗ tiêm, đau đầu, đau lưng, viêm mũi họng.

Tổng quan nghiên cứu

• Thiết kế: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược giai đoạn 3 (PREVAIL)

• Đối tượng: Người trưởng thành (≥18 tuổi) mắc gMG AChR-Ab+, phân loại MGFA II–IV, MG-ADL ≥5 (N=260 được ngẫu nhiên)

• Can thiệp: Gefurulimab tiêm dưới da mỗi tuần một lần so với giả dược

• Tiêu chí chính: Thay đổi so với ban đầu ở tổng điểm MG-ADL tại tuần 26

• Tiêu chí phụ chính: Thay đổi so với ban đầu ở tổng điểm QMG tại tuần 26

• Kết quả: MG-ADL: gefurulimab -4.2 so với giả dược -2.6 (khác biệt -1.6; P<.001). QMG: gefurulimab -4.5 so với giả dược -2.4 (khác biệt -2.1; P<.001)

• An toàn: Tỷ lệ biến cố bất lợi tương tự; không có nhiễm não mô cầu.

• Đăng ký: ClinicalTrials.gov NCT05556096

Gánh nặng của bệnh nhược cơ toàn thân và ức chế bổ thể

Bệnh nhược cơ toàn thân ảnh hưởng đến khoảng 15–20 trên 100.000 người trên toàn thế giới, với phần lớn bệnh nhân mang kháng thể AChR thúc đẩy tổn thương qua trung gian bổ thể tại khớp thần kinh cơ. Các liệu pháp tiêu chuẩn bao gồm thuốc ức chế acetylcholinesterase, corticosteroid và thuốc ức chế miễn dịch thường kiểm soát không hoàn toàn và mang tác dụng phụ đáng kể. Các chất ức chế bổ thể đã nổi lên như một phương pháp tiếp cận nhắm đích, và gefurulimab là một kháng thể nano trọng lượng phân tử thấp được thiết kế để đạt được sự phong bế C5 bền vững với đường dùng dưới da thuận tiện. Thử nghiệm PREVAIL nhằm xác định liệu phương pháp này có mang lại cải thiện có thể đo lường được trong chức năng hàng ngày và sức mạnh cơ khách quan hay không.

Thiết kế thử nghiệm PREVAIL và quần thể bệnh nhân

PREVAIL là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược giai đoạn 3 được thực hiện tại 113 trung tâm ở 20 quốc gia. Bệnh nhân được sàng lọc và tuyển chọn từ tháng 11 năm 2022 đến tháng 11 năm 2024, với giai đoạn điều trị có đối chứng ngẫu nhiên kéo dài 26 tuần. Người tham gia đủ điều kiện là người trưởng thành từ 18 tuổi trở lên mắc gMG AChR-Ab+, phân loại II đến IV theo Tổ chức Nhược cơ Hoa Kỳ (MGFA), và tổng điểm Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) từ 5 trở lên. Tổng số 405 bệnh nhân được sàng lọc, 260 người đáp ứng tiêu chí và được ngẫu nhiên hóa (131 dùng gefurulimab, 129 dùng giả dược). Tuổi trung bình là 52.8 năm (SD 15.73), và 60.4% là nữ. Tiêu chí chính là thay đổi so với ban đầu ở tổng điểm MG-ADL tại tuần 26; tiêu chí phụ chính là thay đổi so với ban đầu ở tổng điểm Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) tại tuần 26. An toàn được đánh giá trong suốt quá trình.

Tiêu chí chính: Cải thiện điểm MG-ADL

Tiêu chí chính đã đạt được với ý nghĩa thống kê. Tại tuần 26, thay đổi trung bình bình phương tối thiểu từ ban đầu ở tổng điểm MG-ADL là −4.2 ở nhóm gefurulimab so với −2.6 ở nhóm giả dược, tạo ra khác biệt điều trị là −1.6 (KTC 95% −2.4 đến −0.8; P < .001). Sự cải thiện diễn ra nhanh chóng, quan sát thấy trong vòng 1 tuần sau khi bắt đầu điều trị, và được duy trì trong suốt giai đoạn nghiên cứu 26 tuần. Mức độ khác biệt, mặc dù khiêm tốn trên thang điểm 12, nhưng thể hiện sự giảm có ý nghĩa trong các hạn chế sinh hoạt hàng ngày của bệnh nhân.

Tiêu chí phụ chính và các biện pháp khác

Tiêu chí phụ chính cũng đạt ý nghĩa thống kê. Thay đổi trung bình bình phương tối thiểu từ ban đầu ở tổng điểm QMG tại tuần 26 là −4.5 đối với gefurulimab so với −2.4 đối với giả dược, với khác biệt điều trị là −2.1 (KTC 95% −3.1 đến −1.1; P < .001). Cải thiện QMG trở nên rõ rệt vào tuần 4 và được duy trì đến tuần 26. Các tiêu chí phụ khác không được nêu chi tiết trong tóm tắt nhưng được mô tả là đã đạt được, cho thấy lợi ích nhất quán trên nhiều lĩnh vực của hoạt động bệnh. Dữ liệu chỉ ra rằng sự phong bế bổ thể do gefurulimab mang lại không chỉ tăng cường chức năng hàng ngày mà còn tạo ra những cải thiện khách quan về sức mạnh cơ bắp.

An toàn và khả năng dung nạp

Tỷ lệ biến cố bất lợi (AE) tương tự nhau giữa nhóm gefurulimab và nhóm giả dược. Các AE phát sinh do điều trị phổ biến nhất với gefurulimab là phản ứng tại chỗ tiêm, đau đầu, đau lưng và viêm mũi họng. Đáng chú ý, không có báo cáo về nhiễm não mô cầu, một cân nhắc an toàn quan trọng đối với các chất ức chế bổ thể do nguy cơ nhiễm Neisseria meningitidis tăng cao. Không có tín hiệu an toàn nghiêm trọng nào khác được nêu bật trong tóm tắt. Hồ sơ dung nạp hỗ trợ tiềm năng sử dụng lâu dài với phác đồ tự quản lý.

Ý nghĩa lâm sàng và hạn chế

Thử nghiệm PREVAIL cung cấp bằng chứng vững chắc rằng gefurulimab tiêm dưới da mỗi tuần một lần có thể đạt được cải thiện lâm sàng sớm và bền vững ở bệnh nhược cơ toàn thân AChR-Ab+, với hồ sơ an toàn có thể kiểm soát được. Sự tiện lợi của việc tự tiêm tại nhà có thể mang lại một giải pháp thay thế hấp dẫn so với các chất ức chế bổ thể đường tĩnh mạch đòi hỏi phải đến phòng khám thường xuyên. Tuy nhiên, những kết quả này chỉ dựa trên tóm tắt; để đánh giá đầy đủ dữ liệu cần xem xét toàn bộ bản thảo, đặc biệt là các phân tích phân nhóm, độ bền dài hạn sau 26 tuần, và dữ liệu an toàn chi tiết bao gồm theo dõi xét nghiệm. Thử nghiệm chưa đề cập đến hiệu quả so sánh với các chất ức chế bổ thể khác hoặc liệu pháp miễn dịch tiêu chuẩn. Tuy nhiên, các phát hiện này định vị gefurulimab như một lựa chọn điều trị hứa hẹn trong kho vũ khí điều trị gMG.