Tổng quan
Hội chứng Tourette là một rối loạn phát triển thần kinh, đặc trưng bởi các cử động giật cơ (motor tics) và tic âm thanh (vocal tics) có thể tăng giảm theo thời gian. Ở nhiều bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em và किशोले [需核实: 基于上下文推测译为“thiếu niên”], tic có thể ảnh hưởng đến việc học tập, đời sống xã hội, giấc ngủ và sức khỏe tinh thần. Mặc dù một số thuốc được sử dụng để giảm mức độ tic, các lựa chọn điều trị hiện nay thường bị hạn chế bởi các tác dụng không mong muốn như buồn ngủ, tăng cân, rối loạn vận động và phải ngừng điều trị. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 3 này đã đánh giá ecopipam, một chất đối kháng chọn lọc thụ thể dopamine D1, như một hướng điều trị mới tiềm năng cho hội chứng Tourette.
Vì sao nghiên cứu này quan trọng
Trong hội chứng Tourette, tín hiệu dopamine bất thường được cho là góp phần vào sự hình thành tic. Phần lớn các thuốc hiện có hoạt động bằng cách ức chế thụ thể dopamine D2 hoặc tác động lên các hệ thống chất dẫn truyền thần kinh khác. Ecopipam khác biệt vì thuốc ức chế chọn lọc thụ thể dopamine D1. Cơ chế thay thế này có thể giúp giảm tic đồng thời tránh được một số tác dụng bất lợi thường gặp ở các thuốc khác.
Nghiên cứu tập trung vào việc liệu ecopipam không chỉ cải thiện triệu chứng tic trong giai đoạn điều trị nhãn mở ban đầu, mà còn duy trì hiệu quả sau khi bệnh nhân được phân ngẫu nhiên tiếp tục dùng thuốc hoặc chuyển sang giả dược. Thiết kế này giúp xác định liệu hiệu quả của thuốc có kéo dài theo thời gian hay không, và liệu ngừng thuốc có dẫn đến tái phát triệu chứng hay không.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một nghiên cứu rút thuốc ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, giai đoạn 3, được tiến hành từ ngày 31/01/2023 đến ngày 04/02/2025. Người tham gia được tuyển tại 77 cơ sở ở 12 quốc gia. Tiêu chuẩn tham gia là từ 6 tuổi trở lên và mắc hội chứng Tourette.
Nghiên cứu gồm hai phần chính. Trước hết, toàn bộ người tham gia bước vào giai đoạn nhãn mở kéo dài 12 tuần, trong đó họ nhận ecopipam. Liều được tăng dần trong vòng 3 đến 4 tuần đến mục tiêu 1,8 mg/kg/ngày. Việc chỉnh liều tăng dần này rất quan trọng trong các thử nghiệm nhi khoa và tâm thần học vì giúp cải thiện khả năng dung nạp và giảm nguy cơ xuất hiện tác dụng không mong muốn đột ngột.
Những người đáp ứng tốt, được định nghĩa là cải thiện ít nhất 25% điểm Tổng điểm Tic của Thang điểm Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS-TTS) vào tuần 8 và tuần 12, sau đó bước vào giai đoạn mù đôi thứ hai kéo dài 12 tuần. Trong giai đoạn này, họ được phân ngẫu nhiên để tiếp tục dùng ecopipam hoặc giảm dần sang giả dược.
Kết cục chính là thời gian đến khi tái phát, được định nghĩa là mất ít nhất 50% mức cải thiện tic đã đạt được trong giai đoạn nhãn mở. Phân tích chính tập trung vào người tham gia từ 6 đến 18 tuổi; người lớn được phân tích riêng như một nhóm thăm dò.
Ai đã tham gia
Tổng cộng 216 người tham gia bước vào giai đoạn nhãn mở dùng ecopipam. Phần lớn là đối tượng nhi khoa: 167 trẻ em hoặc thanh thiếu niên, chiếm 77,3% quần thể nghiên cứu. Toàn bộ nghiên cứu có 146 nam và 70 nữ, phù hợp với đặc điểm đã biết là hội chứng Tourette gặp nhiều hơn ở nam giới.
Trong số những người đáp ứng và được phân ngẫu nhiên, 43 người tham gia nhi khoa và 8 người lớn tiếp tục dùng ecopipam, trong khi 47 người tham gia nhi khoa và 6 người lớn được chuyển sang giả dược. Tuổi trung bình của nhóm nhi khoa được phân ngẫu nhiên là khoảng 14 tuổi.
Kết quả hiệu quả
Ecopipam cho thấy lợi ích có ý nghĩa ở người tham gia nhi khoa. Nguy cơ tái phát thấp hơn đáng kể ở nhóm tiếp tục dùng ecopipam so với nhóm chuyển sang giả dược. Tỷ số nguy cơ (hazard ratio, HR) là 0,47, với khoảng tin cậy 95% từ 0,26 đến 0,84, và kết quả có ý nghĩa thống kê (P = 0,008). Về mặt thực hành, điều này cho thấy tiếp tục dùng ecopipam làm giảm khả năng tic nặng lên sau khi đã cải thiện ban đầu.
Ở người lớn, xu hướng hiệu quả tương tự, với HR là 0,51, nhưng kết quả không có ý nghĩa thống kê. Điều này có thể phản ánh cỡ mẫu người lớn rất nhỏ hơn là bằng chứng cho thấy không có lợi ích. Vì chỉ có 14 người lớn được đưa vào giai đoạn ngẫu nhiên, nghiên cứu không đủ mạnh để đưa ra kết luận chắc chắn ở người lớn.
Tổng hợp lại, các kết quả cho thấy ecopipam có thể duy trì mức cải thiện tic có ý nghĩa lâm sàng ở trẻ em và thanh thiếu niên mắc hội chứng Tourette trong thời gian 24 tuần.
Kết quả an toàn
Các biến cố bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất với ecopipam, ở cả giai đoạn nhãn mở và mù đôi, chủ yếu liên quan đến hệ thần kinh trung ương. Bao gồm buồn ngủ ở 11,1% người tham gia, lo âu ở 9,7%, đau đầu ở 9,7%, mất ngủ ở 8,8%, tic ở 7,9% và mệt mỏi ở 6,5%.
Đáng chú ý, ecopipam dường như không gây ra các thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về cân nặng cơ thể, các chỉ số chuyển hóa hoặc điểm số thang đánh giá tâm thần. Điều này quan trọng vì một số thuốc điều trị tic hiện nay có thể gây tăng cân đáng kể, an thần hoặc các vấn đề liên quan đến khí sắc.
Không ghi nhận rối loạn vận động do thuốc gây ra. Đây là một tín hiệu an toàn đáng khích lệ, vì các tác dụng không mong muốn liên quan đến vận động có thể là vấn đề đáng quan ngại với nhiều liệu pháp tác động lên dopamine.
Diễn giải lâm sàng
Kết quả ủng hộ ecopipam như một lựa chọn điều trị mới đầy hứa hẹn cho hội chứng Tourette, đặc biệt ở bệnh nhi. Nghiên cứu cho thấy hai điểm quan trọng. Thứ nhất, ecopipam có thể làm giảm mức độ tic trong khi điều trị tích cực. Thứ hai, lợi ích dường như được duy trì chừng nào điều trị còn tiếp tục, vì tái phát thường gặp hơn khi bệnh nhân được chuyển sang giả dược.
Thiết kế rút thuốc ngẫu nhiên đặc biệt hữu ích trong các bệnh mạn tính như hội chứng Tourette, nơi triệu chứng dao động tự nhiên. Thiết kế này giúp phân biệt lợi ích thực sự của thuốc với sự cải thiện tạm thời hoặc hiệu ứng giả dược.
Đối với gia đình và bác sĩ lâm sàng, các phát hiện này có ý nghĩa vì chúng giải quyết một khoảng trống lớn trong điều trị Tourette: nhu cầu về một thuốc hiệu quả nhưng dung nạp tốt hơn theo thời gian. Nhiều bệnh nhân ngừng điều trị vì tác dụng không mong muốn vượt quá lợi ích. Một thuốc có đích thụ thể khác, đồng thời không gây ảnh hưởng đáng kể đến cân nặng hay chuyển hóa, có thể đặc biệt hữu ích.
Điều này có ý nghĩa gì đối với bệnh nhân và gia đình
Điều trị hội chứng Tourette thường được cá thể hóa. Một số bệnh nhân hưởng lợi từ liệu pháp hành vi, đặc biệt là can thiệp hành vi toàn diện cho tic (comprehensive behavioral intervention for tics). Những người khác cần dùng thuốc khi tic gây đau, khó chịu xã hội, suy giảm chức năng hoặc khó tập trung.
Ecopipam có thể trong tương lai trở thành một lựa chọn khác trong bối cảnh điều trị này. Tuy nhiên, cần nhớ rằng đây là một thử nghiệm lâm sàng, và quyết định điều trị vẫn nên được đưa ra cùng với bác sĩ hiểu rõ mức độ triệu chứng, tuổi của bệnh nhân, các bệnh đồng mắc và nguy cơ tác dụng không mong muốn.
Gia đình cũng nên biết rằng mức độ tic có thể thay đổi theo từng tuần. Một thuốc có thể giúp giảm gánh nặng tic chung mà không làm mất hoàn toàn tic. Mục tiêu thường là cải thiện có ý nghĩa trong sinh hoạt hằng ngày, chứ không nhất thiết là ức chế hoàn toàn mọi tic.
Hạn chế của nghiên cứu
Giống như mọi thử nghiệm lâm sàng khác, nghiên cứu này có những hạn chế. Phân nhóm người lớn còn nhỏ, vì vậy thử nghiệm không thể xác định chắc chắn liệu người lớn có hưởng lợi ở mức tương tự trẻ em hay không. Ngoài ra, giai đoạn ngẫu nhiên kéo dài 12 tuần, hữu ích để hiểu hiệu quả duy trì trong ngắn đến trung hạn, nhưng chưa đủ để đánh giá an toàn dài hạn hoặc độ bền hiệu quả vượt quá 6 tháng.
Một điểm cần lưu ý khác là người tham gia phải đáp ứng trong giai đoạn nhãn mở trước khi được phân ngẫu nhiên. Điều này có nghĩa là giai đoạn thứ hai chỉ nghiên cứu những người duy trì đáp ứng, chứ không phải toàn bộ quần thể mắc hội chứng Tourette. Cách tiếp cận này phù hợp với thiết kế rút thuốc, nhưng không cho biết có bao nhiêu người không đáp ứng ban đầu có thể hưởng lợi từ thuốc.
Tuy vậy, tính nhất quán của kết quả và hồ sơ an toàn thuận lợi tạo cơ sở vững chắc cho việc tiếp tục đánh giá và ứng dụng lâm sàng khi thuốc được phê duyệt hoặc sẵn có.
Kết luận
Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 3 này, ecopipam duy trì được sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng ở các triệu chứng hội chứng Tourette và làm giảm đáng kể nguy cơ tái phát ở trẻ em và thanh thiếu niên. Thuốc nhìn chung được dung nạp tốt trong tối đa 24 tuần, với các biến cố bất lợi chủ yếu liên quan đến hệ thần kinh trung ương và không ghi nhận tác động đáng kể lên cân nặng, chuyển hóa hoặc rối loạn vận động do thuốc gây ra.
Những kết quả này khiến ecopipam trở thành một ứng viên đầy hứa hẹn cho điều trị hội chứng Tourette, đặc biệt ở bệnh nhi cần kiểm soát triệu chứng nhưng có thể không dung nạp tốt các thuốc hiện có.
Đăng ký thử nghiệm
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05615220.