Phát hiện fusion circRNA mới điều hòa chuyển hóa ty thể trong B-ALL t(4;11)

Điểm nổi bật

Chuyển đoạn t(4;11) tạo ra gen dung hợp KMT2A::AFF1, có liên quan đến tiên lượng xấu trong bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B (B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia, B-ALL). Các nhà nghiên cứu đã xác định được một circRNA dung hợp mới, ký hiệu AK_7_3, có nguồn gốc từ gen KMT2A::AFF1; phân tử này đóng vai trò chống apoptosis bằng cách điều hòa chức năng ty thể trong tế bào bạch cầu ác tính. circRNA này được phát hiện lặp lại ở cả bệnh nhi và người lớn mắc B-ALL dương tính với t(4;11), đồng thời ảnh hưởng đến đáp ứng stress oxy hóa, điều hòa apoptosis và sinh học năng lượng của ty thể.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B (B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia, B-ALL) là một bệnh ác tính huyết học đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính của các tiền thân tế bào B chưa trưởng thành. Trong số các bất thường di truyền xác định các phân nhóm B-ALL, chuyển đoạn t(4;11)(q24;q23) là dấu ấn của một phân nhóm nguy cơ cao, gặp ở cả bệnh nhi và người lớn. Chuyển đoạn này tạo ra gen dung hợp KMT2A::AFF1, có liên quan đến quá trình sinh bạch cầu và kết cục lâm sàng xấu. Mặc dù đã có tiến bộ trong việc mô tả các bản phiên mã dung hợp dạng thẳng, vai trò của các circular RNA (circRNA) — một nhóm phân tử RNA bền, có cấu trúc vòng kín đồng hóa trị, được hình thành bởi back-splicing — trong sinh bệnh học của B-ALL t(4;11) vẫn chưa rõ ràng. Các fusion circRNA (f-circRNA) có thể thực hiện chức năng điều hòa, ảnh hưởng đến sự sống còn và chuyển hóa của tế bào bạch cầu ác tính, nhưng các hiểu biết cơ chế chi tiết vẫn còn hạn chế.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này sử dụng các phương pháp sinh học phân tử và sinh học tế bào để xác định và đặc trưng hóa một fusion circRNA mới được tạo ra từ gen dung hợp KMT2A::AFF1. Tác giả đã khảo sát ba dòng tế bào B-ALL người (SEM, RS4;11, ALL-PO), tất cả đều mang chuyển đoạn t(4;11), cùng với các mẫu lâm sàng từ bệnh nhi và người lớn mắc B-ALL dương tính với t(4;11) tại thời điểm chẩn đoán và tái phát. Điểm nối back-splicing mới nối exon 7 của AFF1 với exon 3 của KMT2A (AK_7_3) được phát hiện bằng PCR phiên mã ngược và được xác nhận bằng giải trình tự. Các nghiên cứu chức năng bao gồm làm giảm biểu hiện AK_7_3 in vitro, phân tích transcriptome bằng RNA-Seq, đánh giá apoptosis, hình thái và chức năng ty thể được đo bằng kính hiển vi đồng tiêu, xét nghiệm sinh học năng lượng Seahorse và kính hiển vi điện tử.

Kết quả chính

Nghiên cứu đã phát hiện một fusion circRNA mới, có tính lặp lại cao, AK_7_3, được tạo ra bởi back-splicing từ exon 7 của AFF1 sang exon 3 của KMT2A trong các dòng tế bào B-ALL dương tính với t(4;11) và trong các mẫu bệnh nhân. AK_7_3 có mặt ở 12/18 trường hợp bệnh nhi và 17/24 trường hợp người lớn, bao gồm cả các mẫu cặp chẩn đoán và tái phát, nhưng không có ở nhóm chứng âm tính với t(4;11), cho thấy tính đặc hiệu và tính lặp lại cao. fusion circRNA này tồn tại dưới hai biến thể splicing liên quan đến exon 4 của KMT2A, cũng được thấy trong bản phiên mã dung hợp dạng thẳng.

Việc làm giảm chức năng AK_7_3 trong tế bào SEM làm tăng đáng kể biểu hiện các gen tham gia vào đáp ứng stress oxy hóa và điều hòa apoptosis, qua đó nhấn mạnh vai trò chống apoptosis của AK_7_3. Phù hợp với dữ liệu phiên mã, việc ức chế thực nghiệm AK_7_3 làm tăng apoptosis của tế bào bạch cầu ác tính, chứng minh chức năng thúc đẩy sống còn của phân tử này.

Ở cấp độ ty thể, việc làm giảm AK_7_3 gây ra tăng sản xuất các loại oxy phản ứng (reactive oxygen species, ROS), tăng điện thế màng ty thể, và tăng rõ rệt hô hấp ty thể, kèm theo các bất thường siêu cấu trúc quan sát được qua kính hiển vi điện tử. Các phát hiện này cho thấy AK_7_3 điều hòa chuyển hóa ty thể và tính toàn vẹn của ty thể để hỗ trợ sự sống còn của tế bào bạch cầu ác tính.

Nhận định chuyên gia

Nghiên cứu này mở rộng hiểu biết về sinh học phân tử nền tảng của B-ALL do t(4;11) thúc đẩy bằng cách phát hiện fusion circRNA mới AK_7_3, có tác động chức năng quan trọng lên chuyển hóa ty thể và khả năng kháng apoptosis. fusion circRNA là một nhóm phân tử RNA điều hòa đang nổi lên với tiềm năng sinh ung thư. Kết quả chứng minh AK_7_3 góp phần duy trì cân bằng nội môi ty thể đã cung cấp một mối liên kết cơ chế giữa biểu hiện gen dung hợp và thích nghi chuyển hóa trong bệnh bạch cầu.

Do tiên lượng xấu của B-ALL t(4;11) và tình trạng kháng với hóa trị liệu thông thường, AK_7_3 có thể được xem là cả một dấu ấn sinh học lẫn một đích điều trị tiềm năng. Nhắm trúng circRNA vẫn còn ở giai đoạn sơ khai, nhưng có thể cân nhắc các chiến lược như oligonucleotide kháng nghĩa (antisense oligonucleotides) hoặc can thiệp RNA (RNA interference) để phá vỡ lợi thế chống apoptosis và chuyển hóa mà fusion circRNA này mang lại. Tuy nhiên, vẫn cần thêm nghiên cứu xác nhận in vivo và đánh giá các tác dụng ngoài đích tiềm tàng.

Hạn chế chính của nghiên cứu là thiết kế in vitro và ex vivo; mối liên hệ lâm sàng với đáp ứng điều trị và kết cục sống còn vẫn cần được làm rõ. Việc khảo sát động học biểu hiện AK_7_3 trong quá trình điều trị và tái phát có thể cung cấp thêm hiểu biết về tiến hóa dòng vô tính và cơ chế kháng trị.

Kết luận

Việc xác định fusion circRNA AK_7_3 có nguồn gốc từ KMT2A::AFF1 đã làm phong phú thêm hiểu biết về sinh học của B-ALL t(4;11) bằng cách liên kết một circRNA mới với chức năng ty thể và điều hòa apoptosis. circRNA này thúc đẩy sự sống còn của tế bào bạch cầu ác tính bằng cách duy trì tính toàn vẹn của ty thể và làm giảm apoptosis do stress oxy hóa, từ đó có khả năng góp phần vào mức độ ác tính của bệnh. Nghiên cứu này nhấn mạnh tiềm năng của fusion circRNA như những tác nhân phân tử mới trong sinh bệnh học của bệnh bạch cầu, đồng thời là các đích điều trị tương lai nhằm cải thiện kết cục ở B-ALL nguy cơ cao.

Hỗ trợ kinh phí và ClinicalTrials.gov

Bài báo gốc không nêu chi tiết về kinh phí hoặc đăng ký thử nghiệm lâm sàng trong phần tóm tắt. Có thể tra cứu thêm thông tin thông qua bài công bố đầy đủ trên Haematologica.

Tài liệu tham khảo

1. Tolomeo D, Bardini M, Venuto S, et al. A novel KMT2A::AFF1-derived fusion circRNA regulates mitochondrial metabolism in t(4;11) B-cell acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2026 Aug 13. PMID: 42610417.
2. Meyer C, Burmeister T, Gröger D, et al. The MLL recombinome of acute leukemias in 2017. Leukemia. 2018 Apr;32(5):273-284.
3. Salzman J. Circular RNA Expression: Its Potential Regulation and Function. Trends Genet. 2016 May;32(5):309-16.
4. Lasda E, Parker R. Circular RNAs: diversity of form and function. RNA. 2014 Dec;20(12):1829-42.
5. Fonseca PM, Gruber Mazzucchelli CA, et al. Mitochondrial metabolism and leukemogenesis: potential treatments targeting energy metabolism and bioenergetics in acute leukemia. Blood Rev. 2020 Sep;43:100669.