Nhấn mạnh
RD118, một liệu pháp CAR T chống GPRC5D dựa trên kháng thể đơn miền người (VHH), đã đạt tỷ lệ phản ứng tổng thể (ORR) 94,4% và tỷ lệ phản ứng hoàn toàn/cực kỳ hoàn toàn (CR/sCR) 72,2% ở 18 bệnh nhân bội myeloma tái phát/không đáp ứng (RRMM), với thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) 18,2 tháng và chủ yếu là hội chứng giải phóng cytokine (CRS) mức độ nhẹ.
Nền tảng và Nhu cầu Chưa đáp ứng
Bội myeloma vẫn chủ yếu không thể chữa khỏi mặc dù có những tiến bộ điều trị liên tiếp, bao gồm các chất ức chế proteasome, IMiDs, kháng thể đơn dòng, chất kết hợp tế bào T song đặc hiệu và liệu pháp CAR T nhắm vào kháng nguyên thành thục tế bào B (BCMA). Nhiều bệnh nhân có thể đạt được sự thuyên giảm bền vững, nhưng bệnh nhân tái phát sau khi điều trị nhắm vào BCMA có ít lựa chọn hiệu quả. Sự mất hoặc giảm biểu hiện kháng nguyên (BCMA âm tính tái phát) và khả năng hoạt động của tế bào T/trốn tránh miễn dịch góp phần vào sự thất bại sau điều trị BCMA. Do đó, việc tìm kiếm kháng nguyên đích thay thế được biểu hiện trên tế bào tương bào ác tính là một ưu tiên hàng đầu.
G protein–coupled receptor class C group 5 member D (GPRC5D) là một thụ thể màng có biểu hiện hạn chế, phong phú trên tế bào tương bào và biểu hiện giới hạn trong mô bình thường, làm cho nó trở thành mục tiêu hấp dẫn cho miễn dịch liệu pháp trong bội myeloma. Các phương thức nhắm vào GPRC5D, bao gồm các chất song đặc hiệu (ví dụ, talquetamab) và cấu trúc CAR T, đã nổi lên như những chiến lược hứa hẹn, đặc biệt cho bệnh nhân đã tiến triển sau khi điều trị nhắm vào BCMA.
Thiết kế Nghiên cứu
Nghiên cứu này là một nghiên cứu giai đoạn 1, tăng liều, đánh giá RD118, một loại CAR dựa trên kháng thể đơn miền người (VHH) nhắm vào GPRC5D. Mười tám bệnh nhân mắc bệnh tái phát/không đáp ứng (17 bệnh nhân bội myeloma, 1 bệnh nhân tiền sử bệnh tương bào nguyên phát) đã nhận một liều duy nhất của RD118 ở một trong ba mức liều: 1,0 × 10^6, 2,0 × 10^6, hoặc 3,0 × 10^6 tế bào CAR+ T/kg. Thử nghiệm đánh giá an toàn, khả năng dung nạp, sự mở rộng/tồn tại của tế bào đã truyền và kết quả hiệu quả bao gồm ORR, độ sâu phản ứng (bao gồm CR/sCR), thời gian sống không tiến triển (PFS) và thời gian sống tổng thể (OS). Thời gian theo dõi trung bình là 17,0 tháng. Số nhận dạng ClinicalTrials.gov: NCT05759793 và NCT05219721.
Kết quả Chính
Hiệu quả
– Tỷ lệ phản ứng tổng thể (ORR): 94,4% (17/18 bệnh nhân) sau một liều duy nhất của RD118.
– Phản ứng hoàn toàn hoặc cực kỳ hoàn toàn (CR/sCR): 72,2% bệnh nhân đạt CR hoặc sCR, chỉ ra sự thuyên giảm sâu trong đa số bệnh nhân đáp ứng.
– Tiếp xúc BCMA trước đó: Trong bảy bệnh nhân đã được điều trị bằng liệu pháp CAR T nhắm vào BCMA, ORR là 85,7%, chứng minh hoạt tính trong nhóm có sự thất bại trước đó với điều trị nhắm vào BCMA.
– Thời gian sống không tiến triển (PFS): Thời gian sống không tiến triển trung bình là 18,2 tháng (95% CI, 14,4–không ước lượng được), với tỷ lệ PFS 12 tháng là 82,1%.
– Thời gian sống tổng thể (OS): Thời gian sống 12 tháng là 93,3% tại thời gian theo dõi trung bình 17,0 tháng; thời gian sống trung bình chưa đạt được.
An toàn và khả năng dung nạp
– Hội chứng giải phóng cytokine (CRS) xảy ra ở 88,9% bệnh nhân, chủ yếu là mức độ 1–2. CRS được quản lý bằng các can thiệp tiêu chuẩn (chăm sóc hỗ trợ, liệu pháp chống IL-6 và/hoặc corticosteroid theo chỉ định lâm sàng).
– Độc tính thần kinh: Một bệnh nhân phát triển hội chứng độc tính thần kinh do tế bào tác động miễn dịch (ICANS) mức độ 3 đã giải quyết trong vòng 72 giờ. Không có sự kiện độc tính thần kinh khác mức độ ≥3 được báo cáo.
– Đáng chú ý, không có độc tính tiểu não—một thực thể được báo cáo với một số sản phẩm CAR T—được quan sát, và không có tử vong liên quan đến điều trị.
– Độc tính trên đích, ngoài tổ chức điển hình liên quan đến liệu pháp nhắm vào GPRC5D (ví dụ, rối loạn da, móng tay hoặc vị giác) không nổi bật trong bản tóm tắt an toàn đã báo cáo; bảng sự cố bất lợi chi tiết sẽ quan trọng trong báo cáo đầy đủ.
Dược động học và quan sát sinh học
– Khả năng kết hợp kháng thể đơn miền người (VHH) được thiết kế để giảm tính miễn dịch so với các cấu trúc không phải người hoặc người hóa và có thể ảnh hưởng đến sự tồn tại và khả năng dung nạp trong cơ thể. Báo cáo đề xuất sự thuyên giảm có ý nghĩa lâm sàng về mặt thời gian với thời gian sống không tiến triển trung bình >18 tháng trong một nhóm bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần.
Ý nghĩa lâm sàng
Những kết quả này cho thấy RD118 đạt tỷ lệ phản ứng cao và sự thuyên giảm sâu trong một nhóm nhỏ bệnh nhân RRMM đã được điều trị nhiều lần, bao gồm cả những bệnh nhân đã từng nhận liệu pháp CAR T nhắm vào BCMA. Mức độ và sự bền vững của phản ứng, kết hợp với hồ sơ an toàn có thể quản lý được chủ yếu là CRS mức độ thấp, hứa hẹn cho một chương trình giai đoạn 1.
Bình luận của Chuyên gia và Bối cảnh
Vị trí trong cảnh quan điều trị đang phát triển
RD118 bổ sung vào vũ khí ngày càng lớn của các liệu pháp tế bào không nhắm vào BCMA cho bội myeloma. Đối với bệnh nhân tái phát sau khi điều trị nhắm vào BCMA, nhắm vào kháng nguyên thay thế như GPRC5D là một chiến lược hợp lý để vượt qua sự kháng cự do mất biểu hiện kháng nguyên. Tỷ lệ ORR cao và độ sâu phản ứng cao trong dữ liệu giai đoạn 1 này nhấn mạnh giá trị của GPRC5D như một mục tiêu và làm nổi bật tiềm năng của thiết kế CAR dựa trên VHH người hoàn toàn để kết hợp hiệu lực và khả năng dung nạp.
Xem xét cơ chế
– Kháng thể đơn miền VHH nhỏ hơn các đoạn scFv thông thường, có thể mang lại lợi ích như cải thiện thâm nhập mô và sự gắn kết epitope khác. Dãy người hoàn toàn có thể giảm các phản ứng miễn dịch chống CAR, có thể tăng cường sự tồn tại.
– Biểu hiện GPRC5D tương đối hạn chế, giảm—but không loại bỏ—nguy cơ độc tính trên đích, ngoài tổ chức. Các phân tích tương quan đang diễn ra (ví dụ, mật độ kháng nguyên, GPRC5D hòa tan nếu có, và thay đổi hồ sơ miễn dịch) sẽ làm rõ cơ chế phản ứng và kháng cự.
Đặc điểm an toàn
– Sự chiếm ưu thế của CRS mức độ 1–2 là đáng khích lệ. Sự kiện ICANS mức độ 3 duy nhất tạm thời trái ngược với tín hiệu độc tính thần kinh cao hơn hoặc muộn hơn được báo cáo với một số sản phẩm CAR và gợi ý một hồ sơ độc tính thần kinh thuận lợi, mặc dù cần dữ liệu lớn hơn.
– Giám sát cẩn thận các sự kiện da, niêm mạc hoặc vị giác là cần thiết, dựa trên kỳ vọng cơ chế từ các phương thức nhắm vào GPRC5D khác.
Hạn chế và khả năng áp dụng
– Mẫu nhỏ (n=18) và thiết kế giai đoạn sớm đơn nhánh hạn chế sự chắc chắn của ước lượng hiệu quả và khả năng phát hiện các sự kiện an toàn ít phổ biến hơn.
– Thời gian theo dõi (trung bình 17 tháng) là đáng khích lệ nhưng cần thời gian dài hơn để đánh giá đầy đủ OS và độc tính muộn.
– Chi tiết về tỷ lệ thành công sản xuất, thời gian từ lọc tế bào máu trắng đến truyền, sử dụng liệu pháp cầu nối, và tỷ lệ sàng lọc so với truyền là cần thiết cho khả năng áp dụng thực tế nhưng không được chi tiết trong bản tóm tắt.
Sự Ảnh hưởng đến Thực hành Lâm sàng và Nghiên cứu Tương lai
– RD118 xứng đáng được phát triển lâm sàng thêm trong các nghiên cứu lớn, đa trung tâm với các nhóm bệnh nhân đã được điều trị bằng liệu pháp nhắm vào BCMA và ở các tuyến điều trị sớm hơn.
– Các nghiên cứu so sánh hoặc nền tảng ngẫu nhiên có thể giúp xác định lợi ích tương đối của RD118 so với các lựa chọn CAR T và song đặc hiệu hiện có.
– Các chiến lược kết hợp (ví dụ, điều chỉnh điểm kiểm soát, CAR hai mục tiêu, hoặc nhắm mục tiêu kháng nguyên tuần tự) và tối ưu hóa liều/lịch sử dụng nên được khám phá để kéo dài thời gian thuyên giảm và ngăn ngừa sự mất biểu hiện kháng nguyên.
– Các nghiên cứu tương quan để kiểm tra sự tồn tại của CAR, hình thái của tế bào CAR T tuần hoàn, động lực biểu hiện kháng nguyên trong tủy xương và ngoại tủy, và cơ chế tái phát sẽ quan trọng để hướng dẫn các bước tiếp theo.
Kết luận
RD118, một liệu pháp CAR T chống GPRC5D dựa trên VHH người hoàn toàn, đã thể hiện tỷ lệ phản ứng cao (ORR 94,4%), sự thuyên giảm sâu (CR/sCR 72,2%) và thời gian sống không tiến triển trung bình 18,2 tháng trong một nhóm 18 bệnh nhân RRMM đã được điều trị nhiều lần với độc tính có thể quản lý chủ yếu là CRS mức độ thấp. Hoạt tính ở bệnh nhân đã tiếp xúc với CAR T nhắm vào BCMA trước đây hỗ trợ GPRC5D là mục tiêu thay thế hợp lệ. Những kết quả giai đoạn 1 hứa hẹn này xứng đáng được đánh giá nhanh chóng trong các thử nghiệm lớn, đa trung tâm để xác nhận hiệu quả, xác định hồ sơ an toàn trong các nhóm dân số rộng hơn và xác định vai trò của RD118 trong cảnh quan điều trị sau BCMA.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu được báo cáo với số nhận dạng ClinicalTrials.gov NCT05759793 và NCT05219721. Nguồn tài trợ không được chi tiết trong bản tóm tắt; tham khảo bài báo đã được xuất bản để biết thông tin về nhà tài trợ, nguồn tài trợ và tuyên bố xung đột lợi ích.
Tham khảo
1. Pan M, Wang D, Xu J, et al. Fully Human anti-GPRC5D CAR T-Cell Therapy RD118 Induces Durable Remissions in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Blood. 2025 Oct 21:blood.2025030559. doi:10.1182/blood.2025030559. PMID: 41118600.
2. Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (KarMMa): a multicentre, open-label, phase 2 trial. N Engl J Med. 2021;384(8):705–716.
(Độc giả nên tham khảo bài báo Blood đầy đủ để biết phương pháp chi tiết, bảng sự cố bất lợi, các nghiên cứu tương quan và các tuyên bố tiết lộ.)