Những điểm nổi bật
Kết quả hiệu quả
Fenebrutinib đã chứng minh giảm tương đối 69% tổng số tổn thương mới T1 tăng cường gadolinium (Gd+) so với giả dược (p=0.0022) sau 12 tuần.
Tính ổn định dài hạn
Dữ liệu từ giai đoạn mở rộng không mù (OLE) qua tuần 48 cho thấy tỷ lệ tái phát hàng năm (ARR) được duy trì ở mức 0.04, với 96% người tham gia không tái phát.
Hồ sơ dược lý
Là chất ức chế không cộng hóa trị và có thể đảo ngược, fenebrutinib cung cấp độ chọn lọc cao cho kinase tyrosine Bruton (BTK), có thể tối thiểu hóa các tác dụng phụ ngoài mục tiêu so với các chất ức chế cộng hóa trị.
Hồ sơ an toàn
Mặc dù nói chung là an toàn, nhưng tăng men gan đã xảy ra ở 6% nhóm fenebrutinib, yêu cầu giám sát liên tục trong các chương trình giai đoạn 3 lớn hơn.
Bối cảnh: Khung cảnh ức chế BTK trong MS
Đa xơ cứng (MS) là một bệnh viêm mãn tính và thoái hóa thần kinh của hệ thống thần kinh trung ương (CNS). Mặc dù các liệu pháp điều chỉnh bệnh (DMTs) hiệu quả cao hiện tại, đặc biệt là các kháng thể đơn dòng chống CD20, rất giỏi trong việc giảm bạch cầu B ngoại biên và giảm tái phát, nhưng chúng có tác động giới hạn đối với viêm khu vực trong CNS, nguyên nhân gây ra khuyết tật tiến triển. Kinase tyrosine Bruton (BTK) đã nổi lên như một mục tiêu điều trị hứa hẹn vì nó không chỉ được biểu hiện trong tế bào B mà còn trong tế bào tuỷ, bao gồm vi-glia và đại thực bào, những tế bào này liên quan đến viêm mãn tính đặc trưng của MS.
Gần đây, các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến các chất ức chế BTK đã cho kết quả không nhất quán, dẫn đến câu hỏi về mức độ và tính bền vững tối ưu của ức chế BTK. Fenebrutinib, một chất ức chế BTK chọn lọc cao, không cộng hóa trị và có thể đảo ngược, được thiết kế để cung cấp ức chế mạnh mẽ đối với con đường BTK trong khi duy trì hồ sơ an toàn cho phép sử dụng lâu dài. Thử nghiệm FENopta được thiết kế để đánh giá xem cách tiếp cận dược lý cụ thể này có thể chuyển đổi thành việc ức chế nhanh chóng và bền vững hoạt động MRI tập trung ở bệnh nhân đa xơ cứng tái phát (RMS) hay không.
Thử nghiệm FENopta: Phương pháp và thiết kế nghiên cứu
FENopta là một thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có giả dược, giai đoạn 2 được thực hiện tại 18 địa điểm ở châu Âu và Bắc Mỹ. Nghiên cứu đã tuyển chọn 109 bệnh nhân từ 18–55 tuổi mắc bệnh đa xơ cứng tái phát, được xác định bằng điểm thang trạng thái khuyết tật mở rộng (EDSS) từ 0.0–5.5 và có bằng chứng về hoạt động bệnh gần đây (hoặc tái phát trong năm trước hoặc ít nhất một tổn thương T1 Gd+ trong 6 tháng trước đó).
Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 để nhận fenebrutinib đường uống (200 mg hai lần mỗi ngày) hoặc giả dược phù hợp trong 12 tuần. Phân ngẫu nhiên được phân tầng dựa trên sự có mặt hoặc vắng mặt của tổn thương T1 Gd+ tại thời điểm sàng lọc. Sau giai đoạn mù đôi, các bệnh nhân có thể tham gia vào giai đoạn mở rộng không mù tùy chọn (OLE) để nhận fenebrutinib trong tối đa 192 tuần.
Điểm cuối hiệu quả chính là tổng số tổn thương T1 Gd+ mới trên MRI não tại tuần 4, 8 và 12. Các điểm cuối thứ cấp bao gồm an toàn, nồng độ thuốc trong dịch não tủy (CSF) và các chỉ số hiệu quả dài hạn như tỷ lệ tái phát hàng năm (ARR) trong OLE.
Những phát hiện chính: Ảnh hưởng hình ảnh học nhanh chóng và mạnh mẽ
Tại thời điểm kết thúc giai đoạn mù đôi 12 tuần, thử nghiệm đã đạt được điểm cuối chính. Tổng số tổn thương T1 Gd+ mới tại tuần 4, 8 và 12 ở nhóm fenebrutinib (0.077; KTC 95% 0.043–0.135) thấp hơn đáng kể so với nhóm giả dược (0.245; KTC 95% 0.144–0.418). Điều này tương đương với giảm 69% hoạt động tổn thương (p=0.0022).
Sự giảm hoạt động MRI đã được quan sát sớm, với sự khác biệt xuất hiện ngay từ lần quét sau cơ bản đầu tiên tại tuần 4. Hơn nữa, fenebrutinib đã giảm đáng kể tổng số tổn thương T2 tăng cường mới hoặc mở rộng so với giả dược, cho thấy sự ức chế rộng rãi hoạt động viêm tập trung.
Giai đoạn mở rộng không mù: Duy trì ổn định lâm sàng
Kết quả từ giai đoạn mở rộng không mù cung cấp bằng chứng về hiệu quả lâm sàng bền vững. Qua 48 tuần điều trị bằng fenebrutinib (bao gồm cả giai đoạn mù đôi và OLE), tỷ lệ tái phát hàng năm chưa điều chỉnh (ARR) là 0.04. ấn tượng, 95 trên 99 bệnh nhân (96%) không tái phát trong thời gian này. Dữ liệu MRI trong OLE tiếp tục cho thấy mức độ hoạt động tổn thương thấp, củng cố quan niệm rằng lợi ích hình ảnh học sớm quan sát được trong 12 tuần đầu tiên được duy trì với điều trị kéo dài.
An toàn, khả năng chịu đựng và xem xét gan
Fenebrutinib nói chung là an toàn. Trong giai đoạn mù đôi 12 tuần, các sự kiện bất lợi (AEs) xảy ra nhiều hơn một chút ở nhóm fenebrutinib so với nhóm giả dược. Các AEs đáng chú ý nhất bao gồm tăng men gan (6% ở nhóm fenebrutinib so với 0% ở nhóm giả dược), đau đầu (4% so với 3%) và viêm mũi họng (3% so với 0%).
Tăng men gan là không có triệu chứng và có thể đảo ngược khi ngừng điều trị hoặc, trong một số trường hợp, giải quyết trong quá trình tiếp tục điều trị. Không có sự kiện bất lợi nghiêm trọng (SAEs) hoặc tử vong nào được báo cáo trong suốt thử nghiệm. Tuy nhiên, do các chất ức chế BTK khác đã được liên kết với tổn thương gan do thuốc (DILI) trong các thử nghiệm lớn hơn, tín hiệu gan trong FENopta vẫn là điểm tập trung lâm sàng cho các chương trình giai đoạn 3 đang diễn ra (FENhance và FENtrepid).
Bình luận chuyên gia: Hiểu biết cơ chế và bối cảnh lâm sàng
Hiệu suất của fenebrutinib trong FENopta đặc biệt có ý nghĩa khi xem xét các thất bại gần đây của các chất ức chế BTK khác, như evobrutinib, không đạt được điểm cuối chính trong các thử nghiệm giai đoạn 3. Các chuyên gia cho rằng độ chọn lọc cao và cơ chế liên kết không cộng hóa trị, có thể đảo ngược của fenebrutinib có thể là những điểm phân biệt quan trọng. Bằng cách liên kết chọn lọc hơn với BTK, fenebrutinib có thể tối thiểu hóa ức chế ngoài mục tiêu của các kinase khác (như TEC hoặc EGFR), thường liên quan đến các tác dụng phụ được quan sát thấy với các chất ức chế cộng hóa trị thế hệ đầu.
Ngoài ra, fenebrutinib đạt được nồng độ cao trong dịch não tủy (CSF). Do sự tiến triển của MS chủ yếu do các tế bào cư trú trong CNS, khả năng của một chất ức chế BTK vượt qua rào cản máu-não và điều chỉnh vi-glia là một yêu cầu quan trọng để ảnh hưởng đến sự tiến triển khuyết tật dài hạn. Mặc dù FENopta tập trung vào MS tái phát, thử thách thực sự đối với fenebrutinib sẽ là hiệu quả của nó trong MS tiến triển không tái phát, nơi các liệu pháp hiện tại hầu như không hiệu quả.
Các hạn chế của nghiên cứu bao gồm quy mô mẫu tương đối nhỏ và thời gian ngắn của giai đoạn có giả dược. Mặc dù kết quả MRI là mạnh mẽ, nhưng sự ức chế hình ảnh học không luôn luôn tương quan hoàn hảo với các kết quả khuyết tật dài hạn. Cộng đồng y tế đang chờ đợi kết quả giai đoạn 3 để xác nhận xem những lợi ích hình ảnh học này có chuyển thành giảm đáng kể sự tích tụ khuyết tật hay không.
Kết luận: Tương lai của fenebrutinib trong chăm sóc MS
Thử nghiệm FENopta đã thành công trong việc chứng minh rằng fenebrutinib cung cấp ức chế sớm và mạnh mẽ các tổn thương não tập trung ở bệnh nhân đa xơ cứng tái phát. Hồ sơ an toàn thuận lợi và hiệu quả bền vững trong giai đoạn mở rộng không mù đặt nó là một ứng cử viên hứa hẹn trong cách tiếp cận điều trị MS đang phát triển. Nếu các thử nghiệm giai đoạn 3 xác nhận những phát hiện này và chứng minh tác động đến sự tiến triển khuyết tật, fenebrutinib có thể cung cấp một lựa chọn mới quan trọng cho bệnh nhân đang tìm kiếm các liệu pháp nhắm mục tiêu cả viêm ngoại biên và khu vực CNS.
Quỹ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi F. Hoffmann-La Roche. Thử nghiệm đã đăng ký với ClinicalTrials.gov (NCT05119569) và EudraCT (2021-003772-14).
Tài liệu tham khảo
- Bar-Or A, Dufek M, Budincevic H, et al. An toàn và hiệu quả của fenebrutinib trong đa xơ cứng tái phát (FENopta): Một nghiên cứu ngẫu nhiên, có giả dược, mù đôi, đa trung tâm, giai đoạn 2 và giai đoạn mở rộng không mù. Lancet Neurol. 2025 Aug;24(8):656-666. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00174-7.
- Krämer J, Bar-Or A, Nowane S, et al. Các chất ức chế kinase tyrosine Bruton cho đa xơ cứng. Nat Rev Neurol. 2023;19(11):675-704.
- Montalban X, Arnold DL, Weber MS, et al. Thử nghiệm có giả dược về chất ức chế BTK đường uống trong đa xơ cứng. N Engl J Med. 2019;380(25):2406-2417.